Novel Nanotechnological Approaches for Glioblastoma Targeting
| Titre | Novel Nanotechnological Approaches for Glioblastoma Targeting |
| Type | Thèse de doctorat |
| Auteurs | Rinaldi Arianna |
| Directeurs | Boury Frank, Giovanni Tosi, Giteau Florence, Vandelli Maria Angela, Baril Patrick, Pasut Gianfranco |
| Année | 2024 |
| URL | https://dune.univ-angers.fr/fichiers/92015973/202419067/fichier/19067F.pdf |
| Mots-clés | gioblastome, locoregional delivery, Nanomédecine, nanoparticules, petits ARN interférents (siARN), systemic delivery |
| Résumé | Il glioblastome (GBM), l'une des formes les plus courantes et agressives de cancer du cerveau, pose un défi majeur dans le domaine de l'oncologie. Les traitements conventionnels sont limités par le transport inefficace des médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique (BBB) et par une action non sélective pouvant entraîner de graves effets secondaires. Ce projet de doctorat vise à relever ces défis en développant des stratégies innovantes basées sur des nanoparticules (NP) pour l'administration ciblée de médicaments conventionnels et de thérapies innovantes, telles que les petits ARN interférents (siARN), dans le traitement du GBM, dans le but d'améliorer les résultats thérapeutiques. Deux approches principales d'administration ont été examinées : l'administration systémique et la locorégionale. Dans la stratégie systémique, les NP polymériques ont été modifiées avec des ligands innovants et spécifiques, tels que des peptides et des anticorps monoclonaux, sélectionnés pour améliorer la spécificité des NP envers les cellules du GBM. Ces NP ciblées ont été évaluées pour leur capacité à atteindre les cellules tumorales du GBM et à transporter le paclitaxel, un médicament anticancéreux conventionnel, à l'intérieur de celles-ci. La stratégie locorégionale, quant à elle, s'est concentrée sur l'administration directe de siARN au cerveau, à proximité du site tumoral, en utilisant des implants post-opératoires contenant des NP chargées de siARN. Cette approche vise à surmonter la BBB et à garantir une action thérapeutique soutenue des siARN. Initialement, deux systèmes de nanoparticules hybrides polymère-lipide (HNP) ont été développés comme nouveaux vecteurs pour une administration efficace de siARN aux cellules du GBM. La formulation de HNP la plus prometteuse, en fonction de sa capacité à lier, protéger et transfecter le siARN dans les cellules in vitro, a ensuite été incorporée dans un échafaudage d'hydrogel biopolymérique injectable pour un relâchement local soutenu de siARN près de la cavité de résection tumorale. Des études approfondies de caractérisation et des tests in vitro ont été menés pour évaluer l'efficacité biologique et la compatibilité cellulaire des nanotechnologies développées. Les résultats ont fourni des preuves convaincantes du potentiel structure-fonction et de l'efficacité de ces systèmes, ouvrant la voie à des applications potentielles directement au sein de la tumeur ou après résection chirurgicale |
| Résumé en anglais | Glioblastoma (GBM), the most prevalent and aggressive brain tumor, remains one of the most challenging forms of cancer to treat. Conventional treatments face significant limitations, including inadequate drug delivery across the blood-brain barrier (BBB) and non-selective action causing severe side effects. This PhD project aims to address these challenges by developing innovative nanoparticle (NP)-based strategies for targeted delivery of both conventional drugsand novel therapeutics such as small interfering RNAs (siRNAs) to GBM tumors, with the potential to enhance treatment outcomes. Two main delivery approaches were investigated: systemic administration and locoregional delivery. In the systemic strategy, polymeric NPs were modified with specific ligands, including peptides and monoclonal antibodies, chosen for their potential to enhance NP specificity for GBM cells. These targeted NPs were assessed for their ability to target GBM cells and deliver paclitaxel, a model of conventional anticancer drug, to the tumor cells.The locoregional strategy focused on delivering siRNAs directly to the brain near the tumor site using post-operative implants containing siRNA-loaded NPs. This approach aims to overcome the BBB and ensure sustained therapeutic action of siRNAs. Firstly, two polymer-lipid hybrid nanoparticle (HNP) systems were developed as novel nanocarriers for efficient siRNA delivery into GBM cells. The most promising HNP formulation, based on its ability to bind, protect, and transfect siRNA into cells in vitro, was then incorporated into a biopolymeric, injectable hydrogel scaffold for sustained local release of siRNA near the tumor resection cavity.Thorough characterization and in vitro validation were conducted to assess the bioefficacy and cytocompatibility of the developed nanotechnologies. The results provided compelling evidence of their structure-function potential and efficacy, setting the stage for potential applications directly within the tumor or following surgical resection. |
| Langue de rédaction | Français |
| Diplôme | Thèse de doctorat |
| Date de soutenance | 2024-05-24 |
| Editeur | Université d'Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | Collège doctoral |
| personnalisé5 | École doctorale Biologie-Santé (Nantes) |
| personnalisé6 | Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers / CRCINA |
| personnalisé7 | Médecine |