METABO-HD : approche métabolomique ciblée dans la maladie de Huntington chez des sujets présymptomatiques et symptomatiques débutants
| Titre | METABO-HD : approche métabolomique ciblée dans la maladie de Huntington chez des sujets présymptomatiques et symptomatiques débutants |
| Type | Thèse d'exercice : Médecine |
| Auteurs | Bendimerad Mohamed |
| Directeurs | Chao de la Barca Juan Manuel, Prundean Adriana |
| Année | 2024 |
| URL | https://dune.univ-angers.fr/fichiers/20120294/2024MCEM17821/fichier/17821F.pdf |
| Mots-clés | DHA, maladie de Huntington, métabolomique, phospholipides |
| Résumé | Introduction : la maladie de Huntington (MH) est une maladie génétique neurodégénérative touchant 1 personne sur 10 000 en Europe de l’Ouest. Elle est causée par une expansion de triplets CAG dans le gène HTT, entrainant un dysfonctionnement de la protéine huntingtine, et à terme une neurodégénérescence. À ce jour, il n'existe pas de traitement efficace pour ralentir la progression de la maladie. Les répétitions CAG ne peuvent expliquer qu'environ 50 à 70 % de l'apparition des symptômes moteurs. Des biomarqueurs sont donc en cours de développement pour anticiper la transition entre stade présymptomatique et symptomatique débutant. Ces biomarqueurs permettront une classification plus détaillée de la MH avant l'inclusion dans les essais cliniques. Méthodes : 34 symptomatiques débutants (UHDRS > 5, CFT > 10), 31 présymptomatiques (UHDRS < 5, CFT = 13), et 29 témoins (MMS > 27 et pas de mouvement anormal) ont participé à cette étude portée par le CHU d'Angers (France) entre 2017 et 2023. Une analyse métabolomique ciblée d'échantillons de plasma à jeun a été réalisée avec la technologie Biocrates 500 XL destinée à quantifier jusqu'à 1019 métabolites. Résultats : 21 lipides étaient discriminants entre les sujets présymptomatiques et symptomatiques débutants dont 4 esters de cholestérol (CE), 3 lysophosphatidylcholines (LPC), 2 phosphatidylcholines (PC), 3 lysophosphatidyléthanolamines (LPE), 3 phosphatidyléthanolamines (PE), 4 phosphatidylinositol (PI), 2 phosphatidylsérines (PS). À l'exception de trois espèces de PI, les 18 autres étaient relativement augmentées chez les symptomatiques débutants. La régression logistique a montré que LPC 16:1 était le métabolite le plus discriminant entre présymptomatique et symptomatique débutant (AUROC médian > 80 %). En outre, de nombreuses molécules lipidiques contenant de l'acide docosahexaénoïque (DHA ou 22:6) présentaient une corrélation négative avec l'UHDRS. Conclusion : la transition de la phase présymptomatique à la phase symptomatique s'accompagne d'une augmentation de certains lipides. LPC 16:1 et PC 32:1 sont proposés comme biomarqueurs de cette transition. La diminution de la concentration des lipides contenant du DHA, en particulier PE 44:12, est corrélé à l’UHDRS. La variation de production ou composition des vésicules extracellulaires neuronales est proposé comme mécanisme sous-jacent à cette signature métabolomique. |
| Résumé en anglais | Introduction : huntington disease (HD) is a genetic neurodegenerative disorder touching 1 on 10 0000 persons in Western Europe, and evenly affecting young men and women. Caused by expanded CAG repeats in HTT gene, it leads to a dysfunctional huntingtin protein and eventually to neuronal death. Up to date, there is no efficient treatment to slow down HD progression. CAG repeats can explain only around 50-70% of motor clinical onset. Biomarkers are therefore on active development to anticipate transition between premanifest and early manifest. Such biomarkers will allow a more detailed classification of HD before inclusion in clinical trials, and uncover potential new therapeutic targets. Methods : 34 early manifest (UHDRS > 5, CFT > 10), 31 premanifest (UHDRS < 5, CFT = 13), and 29 controls (MMS > 27 and no abnormal movement) participated in this study carried by the University Hospital Angers (France) between 2017 and 2023. Targeted metabolomic analysis of fasting plasma samples was carried using Biocrates 500 XL technology intended to quantify up to 1019 metabolites. Results : 21 lipids including 4 cholesteryl esters (CE), 3 lysophosphatidylcholines (LPC), 2 phosphatidylcholines (PC), 3 lysophosphatidylethanolamines (LPE), 3 phosphatidylethanolamines (PE), 4 phosphatidylinositol (PI), 2 phosphatidylserines (PS), were retained as discriminating between premanifest and early manifest subjects after correction for risk I inflation (FDR < 5%). Except for three phosphatidylinositol species, the remaining 18 were found relatively increased in early manifest. Logistic regression using a cross-validation strategy showed that LPC 16:1 was the best discriminant metabolite between premanifest and early manifest (median AUROC > 80%). Conclusion : the transition from premanifest to manifest phase is accompanied by an increase in some lipid species. LPC 16:1 and PC 32:1 are proposed as biomarkers of this transition. Decrease in the concentration of DHA containing lipids, especially PE 44:12, parallels clinical evolution. Variations on neuronal-derived extracellular vesicles release following the progression of the disease is proposed as a mechanism underlying the metabolomic signature. |
| Langue de rédaction | Français |
| Nb pages | 54 |
| Diplôme | Diplôme d'État de docteur en médecine |
| Date de soutenance | 2024-06-06 |
| Editeur | Université d'Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | UFR médecine |
| Numéro national | 2024ANGE073M |