Rôle de PPARα sur les modulations phénotypiques des progéniteurs

TitreRôle de PPARα sur les modulations phénotypiques des progéniteurs
TypeThèse de doctorat
AuteursVergori Luisa
DirecteursMartinez del Carmen Maria, Panaro Maria Antonietta, Porro Chiara, Potenza Maria Assunta, Clère Nicolas, Muller Bernard
Année2013
URLhttps://dune.univ-angers.fr/fichiers/20107431/201313770/fichier/13770F.pdf
Mots-cléspathologies métaboliques, peroxisome proliferator-activated receptor
Résumé

Les pathologies métaboliques peuvent conduire à des conséquences comme le diabète et sont associées à une réduction de cellules progénitrices circulantes. Par ailleurs, il a été rapporté que l'activation du peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)α peut stimuler la différenciation cellulaire. Les objectifs de cette thèse sont d’étudier les conséquences d’activation de la voie de PPARα sur la différentiation des phénotypes de cellules progénitrices issues de la moelle osseuse. L’hypothèse selon laquelle PPARα pourrait être une cible pharmacologique intéressante, en utilisant des ligands ou des microparticules (MPs), pour corriger la différentiation de cellules progénitrices endothéliales (CPEs) associées à un défaut d’angiogenèse a été abordée. Les souris soumises à un régime riche en graisse (HFD) présentent une hypercholestérolémie, une réduction du ratio HDL/LDL et une hyperglycémie. La délétion de PPARα augmente la population des CPEs, des cellules progénitrices monocytaires et lymphocytaires au jour 0. De plus, la délétion de PPARα augmente la sous-population de cellules progénitrices monocytaires pro-inflammatoires. Après 7 jours de culture, HFD réduit la capacité de différenciation des CPEs chez les souris sauvages (WT) et des progéniteurs monocytaires chez les souris knock-out (KO). Les CPEs issues des souris WT et KO, soumises à un régime standard, traités avec l’agoniste PPARα, Wy-14363, possèdent un potentiel angiogénique supérieur à celles des CPEs non traités. Les MPs issues de souris WT (MPsPPARα+/+) sont capables d’augmenter la différenciation des CPEs et progéniteurs monocytaires chez les souris nourries avec un HFD. En revanche, les MPs issues de souris déficientes en PPARα (MPsPPARα-/-) n’ont pas d'effet sur la différenciation de tous les types de cellules progénitrices dans les mêmes conditions expérimentales. En conclusion, ces résultats montrent que PPARα module négativement la différenciation des cellules progénitrices issus de la moelle osseuse and joue un rôle dans la capacité angiogénique des CPEs. De plus, ces résultats révèlent la capacité des MPsPPARα+/+ de rétablir le défaut de la différenciation induite par HFD. Ainsi, PPARα est une cible pharmacologique importante, en utilisant les MPs ou un ligand, pour lutter contre les maladies associées à un défaut d’angiogenèse.
Résumé en anglais

Metabolic diseases, the consequences of which lead to the occurrence of diabetes, are associated with decreased level circulating bone marrow-derived endothelial progenitor cells (EPCs). Activation of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)α has been reported to stimulate cell differentiation. Accordingly, the present study is designed to evaluate the role of PPARα pathway on both phenotype and function of EPCs from mice fed with a high-fat diet (HFD). HFD-fed mice exhibited hypercholesterolemia with a lower HDL/LDL ratio and hyperglycemia.
Regarding progenitor cells, PPARα deletion increased EPCs, monocyte and leukocyte progenitor cells both at day 0. Furthermore, after 7 days of culture, PPARα deletion increased EPCs and proinflammatory monocytic progenitor cells. At day 0, HFD had no effect on any of progenitor cells types from wild type (WT) mice but it reduced of EPCs and monocytic progenitor cells in knock-out (KO) mice. After 7 days of culture, HFD reduced EPCs in WT mice and monocytic progenitor cells in KO mice. The PPARα agonist, Wy-14643, increased the ability of EPCs to promote in vivo bone marrowderived cell-mediated angiogenesis when cells were originated from both of strains of normal-fedmice. In addition, microparticles (MPs), plasma membrane-derived fragments released from various cell types, bearing PPARα (MPsPPARα+/+) enhanced the differentiation of EPCs and monocytic progenitors in HFD-fed mice. In contrast, MPs taken from PPARα–KO mice (MPsPPARα-/-) had not
effect on the differentiation of all types of progenitor cells under the same experimental conditions. These data highlight that PPARα negatively regulates the differentiation of bone marrow-derived progenitor cells and plays a role in the angiogenic ability of EPCs. In addition, they underscore the ability of MPsPPARα+/+ to restore the failed differentiation of bone marrow-derived cells induced by HFD. Thus, MPs might be useful tools to treat cardiovascular pathologies with failed angiogenesis.
Langue de rédactionFrançais
Diplôme

Thèse de doctorat
Date de soutenance2013-03-25
EditeurUniversité d'Angers
Place PublishedAngers
Libellé UFR

Collège doctoral
personnalisé5

École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
personnalisé6

Laboratoire Stress Oxydant et Pathologies Métaboliques (SOPAM)
personnalisé7

Physiologie et Physiopathologie Humaine