Le Glioblastome (GB) est la tumeur primaire maligne du cerveau la plus fréquente et agressive chez l'adulte. Malgré l'existence d'un protocole thérapeutique standard, les rechutes sont systématiques et fatales. Ceci s'explique, notamment, par l'existence d'une sous-population de cellules souches cancéreuses : les Cellules de type Souche de GB (GSC). Des travaux récents ont montré le rôle central de la paracaspase MALT1 dans la viabilité et l'expansion des GSC. Cependant, les cascades de signalisation régulant son activité restent mal connues. Dans le système immunitaire normal ou pathologique, l'activation de MALT1 se déroule au sein du complexe multiprotéique CBM, qui requiert la kinase CK1⍺. Ainsi, mon travail a pour but de déterminer si CK1⍺ est un régulateur de l’homéostasie des GSC, et d’apporter la preuve de concept que son ciblage, par les glus moléculaires, est une stratégie prometteuse à l’heure où le point de départ d’une meilleure prise en charge des patients atteints de GB pourrait reposer sur l’éradication spécifique de cette sous-population cellulaire. Mes résultats commencent par la caractérisation du complexe CBM dans les GSC, et établissent que CK1⍺ interagit avec MALT1, qui présente une activité protéolytique basale. De plus, la réduction de l’expression de CK1⍺ bloque l’activité protéolytique de MALT1 et réduit l’expansion des GSC. Cet effet est associé à une dérégulation du flux lysosomal et à la mort des GSC. Ainsi, CK1⍺ fonctionnerait tel un rempart contre une augmentation de la quantité de lysosomes, nocive pour les GSC, contrôlant in fine la survie de ces cellules. C’est dans ce contexte, et pour se rapprocher de la clinique, que plusieurs générations de glus moléculaires ciblant CK1⍺ ont été testées et optimisées. Les dernières générations de ces petites molécules montrent une efficacité remarquable, reproduisant largement les effets observés avec l'inhibition de CK1⍺ par ARN interférent, et renforçant ainsi leur potentiel pour une application clinique.
Glioblastoma (GB) is the most frequent and aggressive primary malignant brain tumor in adults. Despite the existence of a standard therapeutic protocol, relapses are systematic and fatal. This is due, in particular, to the existence of a subpopulation of cancer stem cells: GB Stem-like Cells (GSC). Recent work has demonstrated the central role of the MALT1 paracaspase in the viability and expansion of GSCs. However, the signaling cascades regulating its activity remain poorly understood. In the normal or pathological immune system, MALT1 activation takes place within the CBM multi-protein complex, that requires the CK1⍺ kinase. Thus, the aim of my work is to determine whether CK1⍺ is a regulator of GSC homeostasis, and to provide proof of concept that its targeting, via molecular glues, is a promising strategy at a time when the starting point for better management of GB patients could rest on the specific eradication of this cellular subpopulation. My results begin by characterizing the CBM complex in GSCs, and establish that CK1⍺ interacts with MALT1, which exhibits basal proteolytic activity. Furthermore, reduced CK1⍺ expression blocks MALT1 proteolytic activity and reduces GSC expansion. This effect is associated with deregulation of lysosomal flux and GSC death. Thus, CK1⍺ would function as a bulwark against an increase in lysosome quantity, harmful to GSC, ultimately controlling the survival of these cells. It is in this context, and to get closer to the clinic, that several generations of molecular glues targeting CK1⍺ have been tested and optimized. The latest generations of these small molecules show remarkable efficacy, largely reproducing the effects observed with CK1⍺ inhibition by interfering RNA, and thus reinforcing their potential for clinical application.