Caractérisation histo-moléculaire des gliomes diffus supra-tentoriels de l'enfant : détermination de sous-groupes mutationnels et pronostiques
| Titre | Caractérisation histo-moléculaire des gliomes diffus supra-tentoriels de l'enfant : détermination de sous-groupes mutationnels et pronostiques |
| Type | Thèse d'exercice : Médecine |
| Auteurs | Meunier Sarah |
| Directeurs | Rousseau Audrey |
| Année | 2017 |
| URL | http://dune.univ-angers.fr/fichiers/20126866/2017MDEAN8239/fichier/8239F.pdf |
| Mots-clés | Gliome diffus, histone H3, IDH, pédiatrique, séquençage Sanger, SNP array, supra-tentoriel |
| Résumé | Les gliomes diffus supra-tentoriels de l’enfant sont des tumeurs cérébrales rares, aux profils moléculaires diverses. Les patients d’âge pédiatrique sont souvent traités selon les mêmes schémas thérapeutiques que l’adulte ; or des voies de gliomagenèse distinctes, propres aux gliomes diffus de l’enfant ont été récemment identifiées. L’objectif de cette étude était d’analyser les gliomes diffus supra-tentoriels de l’enfant diagnostiqués au CHU d’Angers afin de mieux les caractériser sur les plans histopathologique, immunohistochimique et moléculaire, et d’identifier des sous-groupes mutationnels et pronostiques. Trente-huit cas ont été analysés par immunohistochimie avec les anticorps anti-H3K27me3, -IDH1-R132H, -ATRX, -p53 et -BRAF-V600E. Un séquençage Sanger des gènes IDH1/2, HIST1H3B, H3F3A, BRAF et FGFR1 a été réalisé ainsi qu’une analyse pangénomique par SNP array. Les données cliniques et radiologiques ont été recueillies pour chaque patient. Quatre sous-groupes mutationnels et pronostiques ont été définis par la présence d’anomalies génétiques clés corrélées à des survies significativement différentes (p=0,007). Le sous-groupe « gliomes H3K27M mutés », défini par la présence d’une mutation H3K27M, représentait 31% des gliomes étudiés ; ces tumeurs étaient toutes de localisation médiane et étaient associées à un pronostic sombre, avec une médiane de survie de 8,6 mois. Le sous-groupe « gliomes H3G34 mutés », défini par la présence d’une mutation H3G34 (8% des cas), correspondait à des tumeurs hémisphériques de l’adolescent, de phénotype PNEToïde avec une mutation d’ATRX et un pronostic plus favorable. Le sous-groupe « gliomes IDH1 mutés », défini par la présence d’une mutation IDH1 (16% des cas), correspondait à des tumeurs hémisphériques de l’adulte jeune, avec une mutation d’ATRX (astrocytomes) et un bon prognostic à moyen terme. Aucune codélétion 1p/19q n’a été détectée. Le dernier sous-groupe « gliomes wild type (WT) », sans mutation IDH, H3, BRAF ou FGFR1, représentait presque la moitié de la cohorte étudiée. L’âge médian au diagnostic était de 9 ans et la médiane de survie de 22,7 mois. Il n’a pas été observé de syndrome CMMRD dans ce sous-groupe. Nous avons identifié au sein de la cohorte 4 sous-groupes moléculaires (H3K27M, H3G34, IDH1 et WT), définis par des altérations génétiques clés (sauf WT) associées à un âge, une localisation tumorale et un pronostic distincts. Les gènes clés de la tumorigenèse des gliomes WT restent à déterminer ; les gènes candidats comprennent SETD2, MYB/MYBL1, MET, BCOR, FOXR2, MN1 et CIC. La caractérisation moléculaire des gliomes diffus pédiatriques est aujourd’hui une étape incontournable de la prise en charge de ces tumeurs et pourrait permettre dans un avenir proche le développement de schémas thérapeutiques personnalisés. |
| Résumé en anglais | Pediatric supra-tentorial diffuse gliomas are rare central nervous system tumors with diverse molecular landscapes. Pediatric (PD) patients are usually treated according to adult therapeutic regimens even though PD gliomas develop along distinct genetic pathways compared to their adult counterparts. The main objective of this work was to study PD supra-tentorial diffuse gliomas diagnosed at Angers University Hospital, to identify distinct mutational and prognostic subgroups. Thirty eight cases were studied by immunohistochemistry (antibodies against H3K27me3, IDH1-R132H, ATRX, p53 and BRAF-V600E). Sanger sequencing of IDH1/2, HIST1H3B, H3F3A, BRAF and FGFR1 genes and pangenomic SNP arrays were performed. Clinical, radiological and survival data were obtained for each patient. Four mutational subgroups were identified, associated with significantly different overall survivals (p=0,007). The subgroup “H3K27M mutant gliomas” (31% of cases) was defined by a H3K27M mutation. All cases were midline tumors associated with a poor outcome (median overall survival of 8.6 months). The subgroup “H3G34R mutant gliomas” (8% of cases) was defined by a H3G34R mutation. They were hemispheric PNEToïd tumors of teenagers with ATRX and TP53 mutations. Prognosis seemed better compared to that of H3K27M mutant gliomas. The subgroup “IDH1 mutant gliomas” (16% of cases), defined by an IDH1 mutation, was comprised of hemispheric tumors arising in young adults with ATRX mutation (diffuse astrocytomas) and the longest survival. The last subgroup “wild-type (WT) gliomas” was the largest one, comprising almost half of the patients. These tumors were WT for IDH1/2, H3.3/H3.1, BRAF and FGFR1 genes and affected children with a median age at diagnosis of 9 years and a median survival time of 22.7 months. No constitutional mismatch repair deficiency syndrome was detected in the WT subgroup. We have identified 4 mutational subgroups (H3K27M, H3G34, IDH1 and WT) associated with distinct age, tumor location and prognosis. Driver genes are yet to identify in WT gliomas, but potential candidate genes are, among others, SETD2, MYB/MYBL1, MET, BCOR, FOXR2, MN1 and CIC. Molecular classification of pediatric supra-tentorial diffuse gliomas is an essential step in the management of the patients and should allow personalized therapeutic approaches in the near future. |
| Langue de rédaction | Français |
| Nb pages | 78 |
| Diplôme | Diplôme d'État de docteur en médecine |
| Date de soutenance | 2017-09-29 |
| Editeur | Université Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | UFR médecine |
| Numéro national | 2017ANGE282M |