Synthèse et docking de mimes du tripeptide RGD ciblant l'intégrine αvβ3

TitreSynthèse et docking de mimes du tripeptide RGD ciblant l'intégrine αvβ3
TypeThèse d'exercice : Pharmacie
AuteursMartins Floriane
DirecteursDuval Olivier
Année2016
URLhttp://dune.univ-angers.fr/fichiers/20090097/2016PPHA5206/fichier/5206F.pdf
Mots-clésanticancéreux, docking, Integrine, nanoparticules, Peptidomimétiques, RGD, synthèse chimique, théranostic, vecteurs.
Résumé

Les nouveaux objectifs de recherches fondamentales en thérapie anticancéreuse s’attachent à la découverte d’une thérapie ciblée pour limiter les effets indésirables et les résistances aux chimiothérapies classiques. Cette thèse propose la description du développement de nouveaux composés dont la cible est l’intégrine αvβ3. Ce récepteur de surface cellulaire est surexprimé principalement sur les cellules tumorales et intervient fortement dans l’angiogenèse, ce qui en fait une cible thérapeutique de choix. Les molécules à synthétiser doivent pouvoir inhiber l’action de cette intégrine ou vectoriser des nanoparticules théranostiques vers les cellules tumorales. Il s’agit de petits peptides, mimes des ligands naturels, dont la séquence minimale RGD (Arg-Gly-Asp) permet d’être reconnue de l’intégrine αvβ3. Nous avons suivi le schéma classique de développement d’un nouveau composé :
- Etablissement de la structure générale et des pharmacophores essentiels à l’activité (groupement acide, basique et cycle aromatique),
- Études de docking, réalisées à l’Université Paris Nord, pour un screening in silico,
- Synthèse chimique des peptides candidats, réalisée à l’Université Paris Descartes,
- Et enfin, tests biologiques d’affinité pour l’intégrine αvβ3.
Nos résultats de docking ont permis une sélection de quatre mimes peptidiques dont nous avons débuté lasynthèse. L’un de nos composés a entièrement été synthétisé avec succès.
Les tests biologiques à venir permettront de vérifier la pertinence de notre hypothèse de structure de ces peptidomimétiques.
Résumé en anglais

Nowadays, the new objectives in fundamental research for anticancer therapy concern the specific targeting of the elements involved in tumor growth, thus reduce side effects and resistance find in classical chemotherapy drugs.
This thesis presents the development of new synthetic drugs, actives on the integrin αvβ3. This receptor is overexpressed on tumor cell surface and plays a key role in angiogenesis; this makes it a good target for anticancer therapy.
The synthetic molecules have to aim the inhibition of integrin action or the vectorization of theranostic nanoparticules, containing active components, toward cancer cells. Our compounds must be small peptides, mimics of natural ligand, with minimal recognition sequence named RGD (Arg-Gly-Asp).
We followed the classical protocol for the elaboration of new agents:
- Definition of chemical structure and pharmacophore (acid and basic groups, aromatic cyclic),
- Docking studies, in University of Paris Nord, for in silico screening,
- Synthesis of candidates, in University of Paris Descartes,
- Biological tests such as binding assay in integrin αvβ3.
Our docking results allowed us to select four candidates for synthesis, which will be able to make a strong binding with integrin. Finally, we synthesized entirely one compound and the others are about to be obtained. Biological analysis will validate the relevance of our hypothesis on peptidomimetics structure.
Langue de rédactionFrançais
Nb pages90
Diplôme

Diplôme d'État de docteur en pharmacie
Date de soutenance2016-03-21
EditeurUniversité Angers
Place PublishedAngers
Libellé UFR

UFR de Sciences Pharmaceutiques et d'Ingénierie de la Santé
Numéro national2016ANGE007P