Pharmacocinétique du voriconazole dans un modèle expérimental murin de scédosporiose disséminée : effet de la maladie et de l'état immunitaire sur la distribution et l'élimination du voriconazole

Objectif : les modifications de la pharmacocinétique du voriconazole (VCZ) par la ciclosporine ont été rarement abordées dans la littérature. L'objectif de notre étude est d'explorer l'influence de la scédosporiose cérébrale (SC), maladie provoquée par le champignon Scedosporium apiospermum, et de la dose de ciclosporine sur la pharmacocinétique du VCZ dans un modèle murin de SC.

Méthodes : 144 rats mâles Sprague-Dawley ont été utilisés. Trois groupes d'animaux ont été constitués en fonction de la dose de ciclosporine (0,15 ou 30 mg/kg). Dans chacun de ces groupes la moitié des animaux a été infectée par SA. Une dose de 30 mg/kg de VCZ a été administrée en iv et des prélèvements plasmatiques ont été effectués pendant 48h. Nous avons analysé ces données selon deux approches: une non-compartimentale (méthode de bailer) et une de population.

Résultats : chez les rats n'ayant pas reçu de ciclosporine, l'expositionau voriconazole est significativement augmentée chez les animaux infectés. Par contre, chez les rats ayant reçu 30 mg/kg de ciclosporine, l'exposition est plus importante chez les animaux non infectés. L'analyse de population avec l'ensemble des animaux montre que le volume de distribution du VCZ diminue avec la dose de ciclosporine. mais l'analyse en sous-groupe indique d'une part, une diminution du volume de distribution du VCZ chez les rats infectés; d'autre part, une augmentation de la constante de Michaelis Menten du VCZ avec la dose de ciclosporine chez les rats non infectés.

Conclusions : la ciclosporine et la SC augmentent l'exposition au VCZ, mais une interaction de type antagoniste semble exister entre ces deux covariables.