Mutations somatiques du gène EZH2 au cours du mélanome : recherche d'une corrélation entre le génotype tumoral et le phénotype clinique
| Titre | Mutations somatiques du gène EZH2 au cours du mélanome : recherche d'une corrélation entre le génotype tumoral et le phénotype clinique |
| Type | Thèse d'exercice : Médecine |
| Auteurs | Marchand Angélique |
| Directeurs | Martin Ludovic |
| Année | 2014 |
| URL | http://dune.univ-angers.fr/fichiers/20106879/20142416/fichier/2416F.pdf |
| Mots-clés | Epigénétique, EZH2, histone-méthyl-transférase, mélanome, mutation somatique, PRC2, pronostic |
| Résumé | L'oncogénèse du mélanome cutané implique la voie des MAP-kinases, et certaines mutations sont désormais des cibles thérapeutiques en routine. Pourtant, l'histoire naturelle et le pronostic du mélanome sont très variables d'un patient à l'autre, ce qui laisse supposer l'implication d'autres voies d'oncogénèse. Le gène EZH2 est impliqué dans la régulation de l'expression de gènes suppresseurs de tumeurs dans plusieurs cancers (prostate, sein, sarcome d'Ewing, glioblastome, leucémie…). L’objectif de notre étude était de déterminer si une mutation d'EZH2 était associée à des facteurs de mauvais pronostic dans le mélanome. Nous avons effectué un séquençage direct du gène EZH2 selon la méthode de Sanger dans une cohorte rétrospective et bicentrique de 64 patients pour qui nous disposions de matériel tumoral fixé, initialement destiné au séquençage de BRAF. Nous avons comparé les caractéristiques cliniques (âge au diagnostic, sexe, localisation anatomique, localisation en zone photo-exposée, présence de métastases loco-régionales ou à distance), histologiques (ulcération, indice de Breslow, type histologique, régression) et le statut BRAF, entre les mélanomes porteurs d'une mutation somatique d'EZH2 et les non porteurs. 4 mélanomes sur 64 (6,2%) avaient une mutation faux-sens du codon 641 d'EZH2 aboutissant probablement à sa surexpression. Chez les mélanomes mutés, l'ulcération était plus fréquente et le stade au diagnostic plus avancé. Cette mutation d'EZH2 serait associée à des facteurs de mauvais pronostic dans le mélanome et pourrait être accessible aux inhibiteurs d'EZH2 actuellement en cours d'essais. |
| Résumé en anglais | Oncogenesis of cutaneous melanoma involves the MAP-kinase pathway and some mutations such as BRAF V600E are now routine therapeutic targets. However, the natural history and prognosis of melanoma are highly variable from one patient to another suggesting the involvment of different pathways. EZH2 gene plays a key role in regulating the expression of many tumor suppressor genes in several cancers (prostate, breast, Ewing sarcoma, glioblastoma, leukemia…). The aim of our study was to determine wether a mutation of EZH2 is associated with poor prognosis in melanoma. We conducted a prospective direct Sanger sequencing of EZH2 in a retrospective multicenter cohort of 64 patients for which we had fixed tumor material derived from melanoma sample dedicated for BRAF sequencing. We compared clinical features (age at diagnosis, gender, anatomical location an / or sun-exposed area, locoregional or distant metastasis) and histology (ulceration, Breslow thickness, histologic type, BRAF mutation) between those carrying a somatic mutation of EZH2 and non-carriers. Four melanomas out of 64 had a missence mutation on codon 641 of EZH2 resulting in its overexpression. It also seems that Breslow thickness is higher in melanomas carrying EZH2 mutation but this hypothesis needs to be tested in a larger study. This mutation would me more associated with poorer prognosis in melanoma and may be accessible to EZH2 inhibitors being tested. |
| Langue de rédaction | Français |
| Nb pages | 54 |
| Diplôme | Diplôme d'État de docteur en médecine |
| Date de soutenance | 2014-06-17 |
| Editeur | Université d'Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | UFR médecine |
| Numéro national | 2014ANGE070M |