L’inflammation aiguë est une réponse normale et nécessaire du système immunitaire de l’organisme. Parfois, ce processus perdure et/ou dysfonctionne. Il se transforme en un état inflammatoire chronique, associé au développement de nombreuses pathologies. Les traitements anti-inflammatoires actuels inhibent la synthèse des médiateurs inflammatoires lipidiques, notammentles prostaglandines. De plus, ces traitements anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens sont associés à divers effets secondaires particulièrement lors de traitement à long terme. LamPGES-1 est une prostaglandine E2 synthase, dont l’expression est augmentée en cas d’inflammation. Elle fait l’objet d'études qui ont conduit à l’identification de plusieurs familles d’inhibiteurs sans aboutir à des esssais cliniques satisfaisants permettant une mise sur le marché. Les complexes cristallographiques de mPGE-1 sont utilsés comme base à la construction de plusieurs modèles de pharmacophores. Ces modèles sont ensuite évalués à partir d’un jeu de données de validation. Les pharmacophoes validés sont utilisés pour cribler plusieurs bases de données, sélectionnant plusieurs composés. Ces composés sont ensuite filtrés par des critères physicochimiques et ont fait l’objet d’études d’amarrage moléculaire. Ces études aboutissent à la sélection de 7 composés, potentiels inhibiteurs de mPGES-1.
Acute inflammation is a normal response from the immune system for a return to normality but inflammation could be non-resolving leading to chronic inflammation assocated with several diseases. Anti-inflammatory drugs, inhibit the synthesis of inflammatory lipid mediator including prostaglandins. Long-term treatment with those drugs is associated with severals complications. mPGES-1 is a prostaglandin E2 synthase overexpressed in case of inflammation. Research on mPGES-1 has led to the discovery of several families of inhibitors without leading to clinical trials success. From a structure-based pharmacophore approach followed by a molecular docking study, several databases are screened for identification of new potential inhibitors of mPGES-1.
Crystallographic complexes of mPGES-1 with inhibitors are used as basis for the construction of pharmacophore models. These pharmacophores are then evaluated using a validation dataset. Validated pharmacophores screen several databases, selecting many compounds then filtred with physico-chemicals criteria. The filtered results are passed by a molecular docking studies. Leading to the identification of seven compounds as potential inhibitors of mPGES-1.