Etude de la dynamique de la protéine TDP-43 en conditions physiologique et pathologique : implication et perspectives en recherche sur la Sclérose Latérale Amyotrophique
| Titre | Etude de la dynamique de la protéine TDP-43 en conditions physiologique et pathologique : implication et perspectives en recherche sur la Sclérose Latérale Amyotrophique |
| Type | Thèse de doctorat |
| Auteurs | Bodin Alexia |
| Directeurs | Chevrollier Arnaud, Codron Philippe, Tassin Anne-Marie, Corcia Philippe, Couratier Philippe, Millecamps Stéphanie |
| Année | 2024 |
| URL | https://dune.univ-angers.fr/fichiers/18002487/202419138/fichier/19138F.pdf |
| Mots-clés | centrosome, microscopie STORM, modèle murin, prion-like, sla, TDP-43 |
| Résumé | La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative affectant les motoneurones, provoquant une paralysie progressive et entraînant le décès des patients en moyenne cinq ans après le diagnostic. Malgré les progrès de la recherche, les mécanismes physiopathologiques de la SLA restent partiellement élucidés, et l'absence de modèles représentatifs de la forme sporadique constitue un obstacle à la découverte de nouvelles thérapies. Pour améliorer la compréhension de cette maladie, nous avons étudié la protéine TDP-43, un acteur central de la SLA. Dans la première partie de cette thèse, l'étude de TDP-43 en condition physiologique a révélé une nouvelle localisation de cette protéine au sein du centrosome. Grâce à la microscopie super-résolutive, nous avons précisé son ultra-localisation dans la matrice péricentriolaire et identifié des partenaires (ARNm et protéines) interagissant avec TDP-43. Cette localisation suggère de nouvelles fonctions potentielles de TDP-43, possiblement impliquées en pathologie. Dans la deuxième partie de cette thèse, afin de poursuivre nos recherches en condition pathologique et contribuer à la recherche sur les modèles de la SLA, nous avons travaillé à la genèse d’un modèle in vivo par induction la pathologie via les propriétés prion-like de TDP-43. La réussite de ces modèles fournirait un support de recherche pour approfondir la compréhension de la SLA sporadique, étudier l'implication de la fraction centrosomale de TDP-43 en pathologie, et tester de nouvelles approches thérapeutiques sur des modèles plus fiables et représentatifs de cette forme, qui touche la majorité des patients. |
| Résumé en anglais | Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease affecting motor neurons, causing progressive paralysis and leading to death on average five years after diagnosis. Despite advances in research, the pathophysiological mechanisms of ALS remain partially elucidated, and the lack of representative models of the sporadic form is an obstacle to the discovery of new therapies. To improve our understanding of this disease, we studied the TDP-43 protein, a central player in ALS. In the first part of this thesis, the study of TDP-43 under physiological conditions revealed a new localization of this protein within the centrosome. Using super-resolving microscopy, we clarified its ultra-localization in the pericentriolar matrix and identified identified partners (mRNA and proteins) interacting with TDP-43. This localization suggests potential new functions for TDP-43, possibly involved in pathology. In the second part of this thesis, in order to pursue our research in pathological conditions and contribute to research on ALS models, we worked on the generation of an in vivo model by inducing pathology via the prion-like properties of TDP-43. The success of these models would provide research support to deepen our understanding of sporadic ALS, study the involvement of the centrosomal fraction of TDP-43 in pathology, and test new therapeutic approaches on more reliable and representative models of this form, which affects the majority of patients. |
| Langue de rédaction | Français |
| Diplôme | Thèse de doctorat |
| Date de soutenance | 2024-10-11 |
| Editeur | Université d'Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | Collège doctoral |
| personnalisé5 | École doctorale Biologie-Santé (Nantes) |
| personnalisé6 | MitoVasc - Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale / MITOVASC |
| personnalisé7 | Biologie cellulaire. Neurosciences |