Evaluation du rôle protecteur de l’acétoacétate sur les fonctions mitochondriales lors du choc septique
| Titre | Evaluation du rôle protecteur de l’acétoacétate sur les fonctions mitochondriales lors du choc septique |
| Type | Thèse d'exercice : Pharmacie |
| Auteurs | Buchs Benoit, Corre Maxime |
| Directeurs | Jeannin Pascale |
| Année | 2024 |
| URL | https://dune.univ-angers.fr/fichiers/14002899/2024PPHA19028/fichier/19028F.pdf |
| Mots-clés | Acétoacétate, choc septique, fonction mitochondriale, PBMC |
| Résumé | Le choc septique, stade le plus avancé du sepsis, est caractérisé par une réponse inadaptée de l’hôte à une infection. Ce syndrome est associé à une acidose lactique, une défaillance multiviscérale, et une tempête cytokinique. Malgré une meilleure compréhension de la physiopathologie du choc septique, il existe peu de thérapeutiques spécifiques et la mortalité reste élevée. Les cellules mononucléées du sang (PBMC) des patients présentent des dysfonctions mitochondriales, une altération de la production d’ATP et de la consommation d’oxygène. De plus, l’apoptose des PBMC est un facteur aggravant de la mortalité. L’équipe a montré que le corps cétonique acétoacétate (AcAc) restaure le métabolisme énergétique des cellules en acidose lactique. Les corps cétoniques sont des métabolites produits par le foie en période de jeune et sont utilisés comme substrat alternatif au glucose par les mitochondries. L’objectif de cette étude est d’évaluer si l’AcAc peut également restaurer les fonctions mitochondriales des PBMC de patients en choc septique. Les PBMC ont été isolés de patients en état de choc septique (CHU d’Angers) et mis en culture en présence ou non d’AcAc ou de glucose. Le métabolisme mitochondrial, la production de cytokines et la mort des monocytes ont été analysés à J0 et après 3 jours de culture. En conclusion, ces résultats montrent pour la première fois un nutriment capable de (i) diminuer la fréquence de cellules contenant des mitochondries polarisées, (ii) d’augmenter la respiration mitochondriale, la production d'ATP, et la consommation de nutriments, (iii) de diminuer la fréquence de cellules en apoptose, et (iv) de normaliser la production de cytokines des patients avec une diminution de la production de CCL2 et IL-10. L'utilisation de corps cétoniques, en particulier l'AcAc, pourrait offrir une thérapie complémentaire dans le traitement du choc septique pour améliorer la fonction et la survie cellulaire, augmentant ainsi la tolérance des tissus et protégeant les organes. |
| Résumé en anglais | Septic shock, the most advanced stage of sepsis, is characterized by an inadequate host response to infection. The syndrome is associated with lactic acidosis, multivisceral failure, and a cytokine storm. Despite a better understanding of the pathophysiology of septic shock, there are few specific therapies, and mortality remains high. Patients' peripheral blood mononuclear cells (PBMC) exhibit mitochondrial dysfunction, with impaired ATP production and reduced oxygen consumption. In addition, PBMC apoptosis is an aggravating factor in mortality. The team showed that the ketone body acetoacetate (AcAc) restores energy metabolism in cells undergoing lactic acidosis. Ketone bodies are metabolites produced by the liver during periods of fasting and are used as an alternative substrate to glucose by mitochondria. The aim of this study was to assess whether AcAc can also restore mitochondrial function in PBMC from patients in septic shock. PBMC were isolated from patients in septic shock (Angers University Hospital) and cultured in the presence or absence of AcAc or glucose. Mitochondrial metabolism, cytokine production, and monocyte death were analyzed on Day 0 and after 3 days of culture. In conclusion, these results show for the first time a nutrient capable of (i) decreasing the frequency of cells containing depolarized mitochondria, (ii) increasing mitochondrial respiration, ATP production, and nutrient consumption, (iii) decreasing the frequency of cells undergoing apoptosis, and (iv) normalizing patients' cytokine production with a decrease in CCL2 and IL-10 production. The use of ketone bodies, particularly AcAc, could offer a complementary therapy in the treatment of septic shock to improve cell function and survival, thereby increasing tissue tolerance and protecting organs. |
| Langue de rédaction | Français |
| Nb pages | 67 |
| Diplôme | diplôme d'État de docteur en pharmacie |
| Date de soutenance | 2024-12-02 |
| Editeur | Université Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | UFR de Sciences Pharmaceutiques et d'Ingénierie de la Santé |
| Numéro national | 2024ANGE105P |