Mécanotransduction endothéliale in vitro : Recherche de signatures protéiques en condition de flux physiologique et pathologique et mise en évidence de l’implication de la sous-unité NaVβ3
| Titre | Mécanotransduction endothéliale in vitro : Recherche de signatures protéiques en condition de flux physiologique et pathologique et mise en évidence de l’implication de la sous-unité NaVβ3 |
| Type | Thèse de doctorat |
| Auteurs | Réthoré Léa |
| Directeurs | Henrion Daniel, Legros Christian, Legendre Claire, Quignard Jean-François, Nivet-Antoine Valérie, Roger Sébastien, Peghaire Claire |
| Année | 2023 |
| URL | https://dune.univ-angers.fr/fichiers/1706046010M/202318278/fichier/18278F.pdf |
| Mots-clés | cellule endothéliale, mécanotransduction, NaVβ3, shear stress |
| Résumé | Les cellules endothéliales (CE) sont le chef d’orchestre de l’homéostasie vasculaire et la dysfonction endothéliale est responsable du développement de nombreuses pathologies cardiovasculaires dont l’athérosclérose. Le stimulus clé pour la fonction endothéliale est la contrainte de cisaillement engendrée par le flux sanguin. Une partie de mon travail de thèse a consisté à identifier de nouvelles protéines signatures d’un flux physiologique athéro protecteur ou d’un flux pathologique athéroprone, par une analyse du protéome total de CE exposées à un shear stress laminaire physiologique ou à un shear stress oscillatoire pathologique. Nous avons ainsi identifié deux nouvelles protéines : l’éphrine B1 et la pentraxine 3 dont les expressions sont respectivement régulées positivement et négativement par le flux physiologique mais dont les rôles dans la mécanotransduction restent à être explorés.Mon travail de thèse a également permis de mettre en évidence l’implication de la sous-unité NaVβ3, sous-unité auxiliaire des canaux Na+ dépendants du potentiel, dans les CE en réponse à un shearstress. Après avoir montré que son expression est régulée positivement par un flux laminaire physiologique uniquement, nous avons montré que NaVβ3 a un rôle dans l’alignement des CE au flux. Nous avons identifié un nouveau partenaire de NaVβ3, mTOR, qui suggère un rôle de NaVβ3 dans l’autophagie endothéliale en réponse à un flux laminaire, mécanisme clé de la fonction endothéliale physiologique. Ces résultats identifient donc NaVβ3 comme nouvel acteur athéroprotecteur de la mécanotransduction endothéliale in vitro. L’ensemble de ce travail de thèse a permis de positionner la sous-unité NaVβ3 comme nouvel acteur dans la mécanotransduction de la CE, et de révéler de nouvelles protéines caractéristiques d’un flux physiologique ou pathologique dans l’optique d’une meilleure compréhension des mécanismes athérogéniques. |
| Résumé en anglais | Endothelial cells (EC) are the central actor of vascular homeostasis and endothelial dysfunction is responsible for the development of many cardiovascular pathologies including atherosclerosis. The key stimulus for endothelial function is shear stress generated by blood flow. Part of my thesis work consisted of identify new proteins as signatures of an atheroprotective physiological flow or an atheroprone pathological flow, through an analysis of the total proteome of EC exposed to a physiological laminar shear stress or to a pathological oscillatory shear stress. We identified two new proteins : ephrin B1 and pentraxin3, whose expressions are positively and negatively regulated by physiological flow, respectively, but whose roles in mechanotransduction remain to be elucidated. My thesis work also showed the involvement of the NaVβ3 subunit, an auxiliary subunit of the voltage-gated Na+ channels, in EC in response to shearstress. After showing that its expression was upregulated by physiological laminar flow only, we demonstrated that NaVβ3 has a role in the EC alignment to flow. We identified a novel partner of NaVβ3, mTOR, which suggests a role for NaVβ3 in endothelial autophagy in response to laminar flow, a key mechanism of physiological endothelial function. These results thus identify NaVβ3 as a new atheroprotective actor of endothelial mechanotransduction in vitro. Taken together, this thesis work has positioned the NaVβ3 subunit as a novel actor in EC mechanotransduction, and identified new proteins potentially involved in physiological or pathological flow responses in order to better understand atherogenic mechanisms. |
| Langue de rédaction | Français |
| Diplôme | Thèse de doctorat |
| Date de soutenance | 2023-05-22 |
| Editeur | Université d'Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | Collège doctoral |
| personnalisé5 | École doctorale Biologie-Santé (Nantes) |
| personnalisé6 | Mitovasc (Angers) |
| personnalisé7 | Biologie Cellulaire, Biologie du Développement |