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Analyse des effets pharmacologiques de venins de scorpions du Moyen-Orient sur le canal TRPV1 humain

Résumé en français
Le canal TRPV1 est un récepteur polymodal impliqué dans la perception de la chaleur nociceptive et dans la douleur inflammatoire. Il est sensible à la température (>42°C), au pH(<5,5) et activé par la capsaïcine, le composé irritant du piment. Il est également la cible de toxines présentes dans des venins, pour favoriser des douleurs intenses à une proie ou à un prédateur. Il est exprimé principalement dans les nocicepteurs (type C) et on le considère aujourd’hui comme une cible thérapeutique de la douleur. Des travaux récents ont identifié des variants pathologiques de TRPV1 chez l’homme, ayant pour conséquences une abrogation de la sensation de chaleur et de douleur associée ou une dérégulation de la température interne menant à des pathologies de type hyperthermie maligne ou coup de chaleur d’exercice (CCE). Des données générées au laboratoire ont montré qu’il existe un variant de TRPV1 humain (mitoTRPV1) présentant une séquence d’adressage mitochondriale en N-terminal. Une fois activé, ce variant assure la sortie de Ca2+ de la mitochondrie parallèlement à une limitation de sa température, sans altérer la production d’ATP. L’objectif de ce travail est d’identifier de nouveaux agonistes de TRPV1 pour favoriser une réduction de la température mitochondriale. Nous avons, pour ce faire, testé les venins de deux scorpions originaires du Moyen-Orient, Hottentotta judaicus (Hj) et Leiurus abdullahbayrami (La). Nous faisons l’hypothèse que (i) les venins de scorpions induisent de fortes douleurs (comprenant des agonistes putatifs de TRPV1) et (ii) que ces venins sont riches en peptides courts, faciles à synthétiser et à coupler à un cargo pour adressage mitochondrial. Nous avons testé ces deux venins sur des cellules HEK293 surexprimant le canal TRPV1 humain, en mesurant les variations de Ca2+. Le venin de Hj induit une augmentation dose-dépendante du Ca2+, suggérant qu’il possède au moins une toxine agoniste du canal. Nous envisageons par la suite d’isoler et de séquencer cette toxine. A terme, ce type de ligands pourrait permettre de réduire les risques d’hyperthermie.
Résumé en anglais

The TRPV1 channel is a polymodal receptor involved in nociceptive heat and inflammatory pain. It is sensitive to temperature (>42°C), pH (<5.5) and activated by capsaicin, the irritant ingredient in chilli peppers. It is also the target of toxins present in venoms, promoting intense pain to a prey or a predator. It is expressed mainly in nociceptors (type C) and is now considered a therapeutic target for pain. Recent work has identified pathological variants of human TRPV1, resulting in abrogation of the sensation of heat and associated pain, or dysregulation of internal temperature, leading to pathologies such as malignant hyperthermia or exertional heat stroke (EHC). Data generated in the lab have shown that there is a mitochondrial variant of human TRPV1 (mitoTRPV1), flanked by a mitochondrial targeting sequence. Once activated – it ensures the exit of Ca2+ from the mitochondria in parallel with mitochondrial cooling, without altering ATP production. The aim of this work is to identify new TRPV1 agonists to promote a reduction in mitochondrial temperature. To this end, we tested the venoms of two scorpions native to the Middle East, Hottentotta judaicus (Ht) and Leiurus abdullahbayrami (La). We hypothesise that (i) scorpion venoms induce strong pain (including putative TRPV1 agonists) and (ii) these venoms are rich in short peptides that are easy to synthesise and to couple to a cargo for mitochondrial addressing. We tested these two venoms on HEK293 cells overexpressing the human TRPV1 channel, by measuring Ca2+ variations. Ht venom induced a dose-dependent increase in Ca2+, suggesting that it possesses at least one TRPV1 agonist. We plan to isolate and sequence this toxin. Ultimately, this type of ligand could be used to reduce the risk of hyperthermia.

Année
2023
Nombre de pages
20
Année de soutenance
2024
Type de dépôt
Rapport de stage
Langue de publication
Français
Éditeur
Universit&eacute; Angers
Lieu d'édition
Angers
Citation Key
dune18013
URL
http://dune.univ-angers.fr/fichiers/18005840/2023TMTE18013/fichier/18013F.pdf
Rapport
Libellé de l'étape
M1 THE / Toxicologie Humaine et Environnementale
Bac+
4
Maître de stage
César MATTEI
Libellé de l'UFR
Faculté des Sciences
Libellé du diplôme
Master Toxicologie environnementale & humaine
Tuteur
César MATTEI, Florian BEIGNON
Fichier