La réponse contre le stress oxydatif chez le champignon filamenteux opportuniste Scedosporium apiospermum
| Titre | La réponse contre le stress oxydatif chez le champignon filamenteux opportuniste Scedosporium apiospermum |
| Type | Thèse de doctorat |
| Auteurs | Yaakoub Hajar |
| Directeurs | Calenda Alphonse, Bouchara Jean-Philippe, Delhaes Laurence, Gigou-Cornet Murielle, Dannaoui Eric, Guillemette Thomas, Mina Sara |
| Année | 2021 |
| URL | https://dune.univ-angers.fr/fichiers/17011630/202117601/fichier/17601F.pdf |
| Mots-clés | auranofin, honokiol, scedosporium, Skn7, Stress oxydatif, superoxyde dismutase à ancre GPI |
| Résumé | Les champignons filamenteux des genres Scedosporium et Lomentospora sont des agents opportunistes qui colonisent fréquemment les voies respiratoires des patients atteints de mucoviscidose. Ces champignons disposent de divers facteurs de virulence. Parmi ces facteurs, il faut citer la capacité à tolérer le stress oxydatif assurée par la présence dans le génome de S. apiospermum d’une batterie de gènes codant des enzymes anti-oxydantes, notamment des gènes codant les thiorédoxine réductases (TrxR) et la peroxirédoxine (Prx) qui semblent particulièrement impliqués dans la réponse contre le stress oxydatif. Cette thèse visait à étudier les principaux effecteurs et régulateurs mis en jeu par S. apiospermum durant la réponse contre le stress oxydatif, qui pourraient en effet constituer ds nouvelles cibles thérapeutiques pour contourner la faible sensibilité de ces champignons vis-à-vis des antifongiques. Nous avons démontré que TrxR et Prx sont les cibles potentielles de deux drogues, l'auranofin et l'honokiol, qui ont montré une activité antifongique importante contre les isolats de Scedosporium et L. prolificans. Nous avons aussi montré que la superoxyde dismutase (SOD) à ancre glycosyl-phosphatidylinositol (GPI) SODD protège les conidies de S. apiospermum contre le stress oxydant engendré par différents agents chimiques et les macrophages humains, ce qui suggère que SODD joue un rôle dans l’échappement de spores à la réponse immunitaire. Nous avons également prouvé que le régulateur de réponse (RR) et le facteur de transcription Skn7 est impliqué dans la protection de S. apiospermum contre les oxydants chimiques via la régulation de l’expression des composants des systèmes de la thiorédoxine et du glutathion, ainsi que dans la survie intra-macrophagique. Nous avons montré que la voie HOG (high osmolarity glycerol) est induite chez S. apiospermum, par une large gamme de stress, y compris le stress oxydatif. En résumé, nous avons pu identifier et caractériser les éléments clés des voies de réponse au stress oxydatif chez S. apiospermum. |
| Résumé en anglais | Scedosporium and Lomentospora speciescome as the second most frequent colonizers of cysticfibrosis airways. These fungi are acknowledged as opportunistic pathogens weaponed by diverse virulence attributes. One of them is tolerance to oxidative stress conferred by a bundle of genes encoding antioxidant enzymes, of which those encoding thioredoxin reductases (TrxR) and peroxiredoxins (Prx) are among the leading genes involved in oxidative stress response. This thesis explored the main effectors and commanders of the response to oxidative stress in S. apiospermum, aiming to pinpoint new therapeutic targets to combat natural resistance to antifungals displayed by these species. We demonstrated that TrxR and Prx are potential targets of two safe drugs, auranofin and honokiol, which displayed important in vitro activity against Scedosporium and L. prolificans isolates. We showed that the glycosylphosphatidylinositol (GPI)-anchored superoxide dismutase (SOD) SODD protects S. apiospermum conidia against chemical oxidants and human-derived macrophage-mediated killing, suggesting a possible involvement of SODD in pathogenesis. We also proved that the response regulator (RR) and the transcription factor Skn7 is critical for S. apiospermum to tolerate chemical oxidants by induction of components of the thioredoxin and glutathione systems, as well as to survive macrophage attack. We also revealed that the high osmolarity glycerol (HOG) pathway in S.apiospermum is triggered by a wide range of stresses, including oxidative stress. In summary, we were able to identify and characterize key elements of oxidative stress response-pathways in S.apiospermum. |
| Langue de rédaction | Français |
| Diplôme | Thèse de doctorat |
| Date de soutenance | 2021-12-21 |
| Editeur | Université d'Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | Collège doctoral |
| personnalisé5 | École doctorale Biologie-Santé (Nantes) |
| personnalisé6 | Groupe d'Etude des Interactions Hôte-Pathogène (Angers) |
| personnalisé7 | Microbiologie, Virologie, Parasitologie |