Conception de modulateurs allostériques des récepteurs nicotiniques à sous-unité alpha- 5 et élaboration d’un modèle génératif profond pour la conception de novo de molécules basée sur la structure
| Titre | Conception de modulateurs allostériques des récepteurs nicotiniques à sous-unité alpha- 5 et élaboration d’un modèle génératif profond pour la conception de novo de molécules basée sur la structure |
| Type | Thèse d'exercice : Pharmacie |
| Auteurs | Carre Arthur |
| Directeurs | Blondel Arnaud |
| Année | 2024 |
| URL | https://dune.univ-angers.fr/fichiers/17001171/2024PPHA17578/fichier/17578F.pdf |
| Mots-clés | Conception de médicaments basée sur la st, modélisation moléculaire, Modulateurs allostériques positifs, récepteurs nicotiniques |
| Résumé | Plusieurs études d’association pangénomique ont montré que la substitution D398N de la sous- unité α5 des récepteurs nicotiniques est fortement associée à la dépendance à la nicotine ainsi qu’au cancer du poumon et autres pathologies. À l’aide d’une série de modulateurs du récepteur nicotinique à sous-unité α5 ainsi que d’une structure cristallographique avec ligand co-cristallisé de l’interface α5/α4 produits par notre consortium, un protocole de criblage virtuel par amarrage moléculaire a été élaboré et optimisé. Plus de 1200 analogues au ligand co-cristallisé ont été élaborés par combinaison de fragments et ont été criblés en utilisant le protocole optimisé. Quinze molécules ont été retenues pour synthèse. En parallèle, un modèle génératif basé sur la structure, nommé « GenmolAI », a été développé. Ce modèle d’apprentissage profond consiste en la génération, sous forme de SMILES, de molécules visant à être complémentaires à la poche protéique donnée en entrée. Basé sur une architecture comprenant un réseau de neurones convolutifs et d’un réseau de neurones récurrents de type LSTM, GenmolAI a rapidement montré une forte capacité à générer des molécules en réponse à une poche. À l’aide de la construction d’un score de divergence qui reflète la plausibilité pour une molécule donnée à être générée par GenmolAI pour une poche protéique donnée, le modèle d’apprentissage profond a démontré, de manière préliminaire, une capacité à discriminer les molécules actives des leurres sur un jeu de donné indépendant de l’entraînement. |
| Résumé en anglais | Several genome-wide association studies have shown the D398N substitution of the α5 subunit of nicotinic receptors to be strongly associated with nicotine addiction as well as lung cancer and other pathologies. Using a series of identified α5-subunit nicotinic receptor modulators as well as a crystallographic structure with co-crystallized ligand of the α5/α4 interface produced by our consortium, a virtual molecular docking screening protocol was developed and optimized. More than 1200 analogues of the co-crystallised ligand were constructed by fragment combination, screened using the optimized protocol and 15 were retained for synthesis. In parallel, a structure-based generative model called "GenmolAI" was developed. This deep learning model consists in the generation of molecules in the form of SMILES that are supposed to be complementary to the pocket given as input. Based on an architecture comprising a convolutional neural network followed by an LSTM-type recurrent neural network, GenmolAI quickly demonstrated a strong ability to generate molecules based on a pocket. By constructing a divergence score that reflects the plausibility of a given molecule to be generated by GenmolAI for a given protein pocket, the deep learning model preliminarily results demonstrated its ability to discriminate between active and decoy molecules on an independent dataset of the training set. |
| Langue de rédaction | Français |
| Nb pages | 77 |
| Diplôme | diplôme d'État de docteur en pharmacie |
| Date de soutenance | 2023-12-07 |
| Editeur | Université Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | UFR de Sciences Pharmaceutiques et d'Ingénierie de la Santé |
| Numéro national | 2024ANGE009P |