La maladie d’Alzheimer (MA) est la cause la plus fréquente de démence chez l’homme. Elle est caractérisée par deux lésions signatures : les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Depuis 30 ans, la recherche sur la MA est guidée par la thèse amyloïde qui postule que l’accumulation des peptides amyloïdes est à l’origine d’une cascade d’évènements qui induit la mort neuronale. Le métabolisme des peptides Aβ concentre alors l’essentiel des efforts de recherche mais il n’en ressort aucune avancées thérapeutiques. C’est pourquoi depuis quelques années, les pistes de recherche sur la MA se diversifient. Dans ce contexte, les microglies ont reçu un gain d’intérêt croissant. De nombreuses études démontrent que les microglies ont un rôle central mais à double tranchant dans la pathogénèse de la MA : elles éliminent les agrégats d’Aβ et limitent la toxicité des plaques, mais elles libèrent également des neurotoxines, contribuent à la perte synaptique et exacerbent la pathologie tau. L’hypothèse de la neuroinflammation a été proposée afin de présenter un tableau cohérent de cette dichotomie d’activité. Elle postule que les microglies sont bénéfiques dans les premiers termes de la maladie et délétères à un stade plus avancé. Cette thèse complète celle de la cascade amyloïde initiale en y intégrant le rôle central et médiateur des microglies. Elle offre également des clés de compréhension sur l’hétérogénéité d’expression de la maladie, en expliquant notamment l’existence de résilience et de formes rapidement progressives de la maladie. Cet enrichissement théorique permet l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques personnalisées et porteuses d’espoir.
Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia and a leading cause of death. It is characterized by two defining neuropathological hallmarks : amyloid plaques and tau pathology. The amyloid cascade theory has been proposed in 1992 and posits that Aβ accumulation is the primary event leading to tau pathology, neuronal and synaptic death and clinical symptoms. For the past 30 years, the amyloid hypothesis has dominated AD research, but since therapeutical failure, the research of AD has diversified into new research avenues. In this context, microglia have received a growing interest. Emerging evidence suggest that microglia plays a prominent role in the pathogenesis of AD and have a double-edge function. Indeed, microglia may clear Aβ aggregates, minimize amyloid plaques neurotoxicity. Conversely, microglia may secrete neurotoxic molecules, participate in synapse loss and contribute to the exacerbation and spread of tau pathology. A new hypothesis was proposed in order to present a coherent picture of all the activities of the microglia that could appear contradictory. This neuroinflammation thesis postulates that microglia are beneficial in the early stages of the disease and deleterious in the later stage. This thesis complements the initial amyloid cascade by integrating the central and mediating role of microglia and provides crucial keys to understanding the heterogeneity of the disease's expression. In particular, it makes it possible to explain the existence of resilience and rapidly progressive forms of AD. This theoretical enrichment allows the development of new therapeutic approaches that are both personalized and promising in the fight against AD.