Étude du polymorphisme de la protéase NS3 du VHC de génotype 1 par séquençage direct avant initiation et après échec de la trithérapie antivirale comprenant une antiprotéase (bocéprévir ou télaprévir) chez les patients suivis au CHU d'Angers

TitreÉtude du polymorphisme de la protéase NS3 du VHC de génotype 1 par séquençage direct avant initiation et après échec de la trithérapie antivirale comprenant une antiprotéase (bocéprévir ou télaprévir) chez les patients suivis au CHU d'Angers
TypeThèse d'exercice : Pharmacie
AuteursRoche Maud
DirecteursLe Guillou-Guillemette Hélène, Marchais Véronique
Année2013
URLhttp://dune.univ-angers.fr/fichiers/20062735/20137MSP1624/fichier/1624F.pdf
Mots-clésInhibiteurs spécifiques du VHC, observance, Protéase NS3, Résistance, Séquençage direct, Virus de l'hépatite C
Résumé

L'hépatite C concerne près de 184 millions de personnes dans le monde. Environ 80% des hépatite C aigües deviennent chroniques et peuvent évoluer en cirrhose, voire en carcinome hépatocellulaire. Récemment, deux nouvelles molécules, bocéprévir et télaprévir, ont reçues l'AMM pour traiter les patients infectés par le VHC de génotype 1. Ces inhibiteurs spécifiques de la protéase NS3 du VHC doivent être associés à un interféron pegylé alfa-2a ou alfa-2b et à la ribavirine. L'utilisation de “Direct Acting Antiviral” implique le suivi de la charge virale pour évaluer la réponse au traitement et surveiller le risque d'échappement viral du aux mutations. Le séquençage de NS3 en pré-thérapeutique et à l'échec, qui n'est pas recommandé actuellement en pratique clinique, devrait être évalué. Dans cette étude, nous avons inclus 28 patients avec une infection chronique par le VHC de génotype 1 recevant une trithérapie avec bocéprévir (n=8) ou télaprévir (n=20), suivis au CHU d'Angers. Nous avons réalisé le séquençage direct de la protéase NS3 en pré-thérapeutique et à l'échec. Les positions 36, 54, 55, 80, 155, 156, 168 et 170 ont été étudiés.
Résultats : V36L et T54S ont été retrouvées chez 1 seul patient en pré-thérapeutique. Parmi les 7 patients en échec thérapeutique, 5 ont les mutations V36M et R155K. Ce travail a montré l'intérêt du génotypage de NS3 lors de l'échappement viral. Nous avons constaté que le protocole de l'ANRS a une sensibilité plus faible que la méthode développée au laboratoire de virologie de Nantes. Le pharmacien a un rôle auprès du patient sous trithérapie, vis à vis des interactions médicamenteuses, des effets indésirables et de l'observance du traitement.
Résumé en anglais

Hepatitis C virus (HCV) affects about 184 million people worldwide. Hepatitis C leads to a chronic infection in about 80% of the cases; then it can cause cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Recently, two new antiviral drugs have been allowed to treat patients infected by HCV genotype 1 : boceprevir and telaprevir. These specific inhibitors target the HCV NS3 protease and need to be used in combination with pegylated interferon alfa 2a or 2b and ribavirin. The use of a Direct Acting Antiviral requires a viral load follow-up to evaluate the therapeutic response and survey a risk of virological escape associated with mutations. The NS3 sequencing is not currently recommended in clinical practice, but should be evaluated.
Study design : We included 28 patients chronically infected by HCV genotype 1 that received a tritherapy with boceprevir (n=8) or telaprevir (n=20), they were followed in the University Hospital of Angers. We performed a protease NS3 direct-sequencing in pre-therapeutic and therapeutic failure samples. Positions 36, 54, 55, 80, 155, 156, 168 and 170 were studied.

Results : In the pre-therapeutic samples, the V36L and T54S mutations were found in only 1 patient. Of 7 patients in therapeutic failure, the V36M and R155K mutations were identified in 5 samples. Our work showed the potential interest of the NS3 genotyping to explore viral escape. We also identified a weakest sensibility of the ANRS protocol compared to the method developped in the laboratory of virology in Nantes.
The role of the pharmacist in helping patients to manage their tritherapy has been investigated : detect drug-drug interactions and side effects. Patient compliance is also required.
Langue de rédactionFrançais
Nb pages99
Diplôme

Diplôme d'État de docteur en pharmacie
Date de soutenance2013-10-14
EditeurUniversité Angers
Place PublishedAngers
Libellé UFR

UFR de Sciences Pharmaceutiques et d'Ingénierie de la Santé
Numéro national2013ANGE062P