Identification of novel oncogenic gene fusions in IDH-wild type glioblastoma with chromothripsis
| Titre | Identification of novel oncogenic gene fusions in IDH-wild type glioblastoma with chromothripsis |
| Type | Thèse d'exercice : Médecine |
| Auteurs | Ladislas Romane |
| Directeurs | Rousseau Audrey |
| Année | 2023 |
| URL | https://dune.univ-angers.fr/fichiers/20121603/2023MCEM16128/fichier/16128F.pdf |
| Mots-clés | bioinformatique, chromothripsie, gènes de fusion, glioblastome IDH non muté, instabilité génomique, oncogenèse |
| Résumé | Les glioblastomes (GBM) IDH non mutés sont les tumeurs primitives du système nerveux central les plus fréquentes et les plus agressives. Elles sont caractérisées par une instabilité génomique marquée et présentent des phénomènes de chromothripsie (CT) dans un tiers des cas. La CT, évènement génomique catastrophique correspondant à une pulvérisation chromosomique, a été proposée comme mécanisme alternatif de l’oncogenèse. L’apparition de gènes de fusion oncogéniques est une des conséquences de la CT. L’objectif de l’étude était de détecter de nouvelles fusions potentiellement oncogéniques dans des GBM IDH non mutés présentant une CT. Un séquençage des ARN totaux (RNAseq) a été réalisé dans 59 GBM présentant une CT précédemment détectée par SNP array pangénomique. Les données de RNAseq ont été analysées grâce aux outils bioinformatiques FusionCatcher, Star- Fusion, FusionInspector et OncoScore. Les gènes de fusion potentiellement oncogéniques les plus pertinents ont ensuite été analysés de façon extensive à l’aide de la base de données PubMed. Le potentiel oncogénique de chaque gène partenaire a été évalué dans les GBM et les cancers en général. Nous avons identifié 202 gènes de fusion (dont 123 in-frame), dont 34% (69/202) comprenaient au moins un partenaire avec potentiel oncogénique ; 84% (58/69) des fusions détectées étaient in-frame. Nous avons identifié trois nouveaux gènes de fusion in-frame potentiellement oncogéniques : BRIP1 TEX2, en région de CT, et TMEM181-ROS1 et PSEN1- PPP1R13B, hors régions de CT. Nous avons également détecté une fusion in-frame oncogénique connue, BRCA-FRY (hors régions de CT), et 7 fusions non connues (dont 5 en régions de CT), dont le potentiel oncogénique réel reste à démontrer (domaines actifs tronqués ou rôle inconnu du gène partenaire) : PPM1H-IL26, CAND1-PPM1H, CDKN2A-ANKS1B, EGFR- SNX8, CPM-TSPAN31, SOBP-CD24 et AFG1L-CD24. Nous avons également identifié deux fusions in-frame, EGFR-VSTM2A (déjà connue) et BCAP29-MET (non connue), toutes deux en régions de CT mais ayant perdu leurs domaines actifs (oncogéniques), donc probablement passagères et non pas drivers de la prolifération tumorale. 44% (54/123) des fusions in-frame de la cohorte étaient en régions de CT. Il y avait davantage de fusions in-frame par chromosome avec vs sans CT (mais p non significatif). Au total, nous avons identifié 56 nouveaux gènes de fusion in-frame potentiellement oncogéniques dans des GBM IDH non mutés, ces gènes chimériques étant plus fréquents en régions de CT. La présence de ces derniers et leurs rôles exacts dans la genèse et/ou la progression des GBM reste à évaluer, notamment par des études fonctionnelles. |
| Résumé en anglais | IDH-wild type (WT) glioblastoma (GBM) is the most frequent and most aggressive primary central nervous system tumor. It is characterized by marked genomic instability and displays chromothripsis (CT) events in one third of cases. CT, a catastrophic chromosome remodeling event, has been proposed as an alternative mechanism of cancer development. Oncogenic gene fusions are among the genomic rearrangements occurring during CT. The aim of the study was to detect novel potentially oncogenic gene fusions in IDH-WT GBM displaying CT patterns. Sequencing of total tumor RNA (RNAseq) was performed in 59 IDH-WT GBM for which CT features had previously been detected using pangenomic SNP arrays. The data were analyzed using the bioinformatic tools FusionCatcher, Star-Fusion, FusionInspector, and OncoScore. Based on the curated list of candidate gene fusions, the literature was extensively reviewed via PubMed to further assess the role of the potentially oncogenic gene fusions in IDH-WT GBM and in cancer in general. We identified 202 gene fusions (including 123 in-frame fusions), 69/202 (34%) of which involved at least one partner with oncogenic potential. 58 of those fusions (58/69, 84%) were in-frame, among which 56 have never been described. Among the in-frame fusions, 54 (54/123, 44%) occurred in CT regions, including 25 (25/54, 46%) involving a partner with oncogenic potential. Gene fusions occurred more frequently in CT vs outside CT regions but the difference was not significant. Among the 10 fusions with the highest OncoScore, we identified 3 novel oncogenic in-frame fusions, one in CT region (BRIP1-TEX2) and two outside (TMEM181-ROS1, PSEN1-PPP1R13B). We also identified a known oncogenic in- frame fusion outside CT regions, BRCA-FRY, and seven novel fusions (including 5 in CT regions) whose oncogenic potential is uncertain and warrants further studies, either because of truncated domains or because the exact role of the oncogenic partner remains unclear. Thus, we identified 56 novel potentially oncogenic in-frame gene fusions, 24 (43%) being in CT regions, in IDH-WT GBM. The fusions were more frequent within versus outside CT regions. CT events point to underlying gene rearrangements. Further analyses are required to validate these novel fusions and assess their role in GBM genesis and/or progression. |
| Langue de rédaction | Anglais |
| Nb pages | 79 |
| Diplôme | Diplôme d'État de docteur en médecine |
| Date de soutenance | 2022-12-08 |
| Editeur | Université Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | UFR Médecine |
| Numéro national | 2022ANGE089M |