Double occurrence de variants pathogènes de l’ADNmt : un phénomène sous-estimé ? A propos de 3 cas et revue de littérature
| Titre | Double occurrence de variants pathogènes de l’ADNmt : un phénomène sous-estimé ? A propos de 3 cas et revue de littérature |
| Type | Thèse d'exercice : Médecine |
| Auteurs | Mrabeut Randa |
| Directeurs | Bris Céline |
| Année | 2022 |
| URL | https://dune.univ-angers.fr/fichiers/20101089/2022ODEBM15997/fichier/15997F.pdf |
| Mots-clés | ADN mitochondrial, maladie mitochondriale, mitochondrie, séquençage de nouvelle génération |
| Résumé | La prévalence des maladies mitochondriales primaires est de 1/4300, avec plus de 350 variations pathogènes ou probablement pathogènes de l'ADN mitochondrial (ADNmt) répertoriées dans les bases de données. Cependant, malgré un taux de mutation 20 à 25 fois supérieur à celui de l'ADN nucléaire, la co-occurrence de variants pathogènes de l'ADNmt semble rare dans la littérature, avec peu de cas décrits. L'objectif de ce travail était d'évaluer la prévalence de la co-occurrence de variants pathogènes de l'ADNmt chez les patients adressés à notre laboratoire pour un diagnostic moléculaire de maladies mitochondriales entre 2014 et 2022, en utilisant le séquençage de nouvelle génération de la totalité de l'ADNmt. L'analyse des données de séquençage de l'ADNmt de 4102 individus a révélé la co-occurrence de deux variants pathogènes ou probablement pathogènes chez environ 0,6% des sujets. Il s'agit de huit individus (0,19 %) issus de trois familles présentant deux variants pathogènes dont le statut est "confirmé" dans la base de données Mitomap, de neuf individus (0,22 %) porteurs d'un variant pathogène "confirmé" et d'un autre "rapporté", et de deux individus présentant une combinaison de deux variants "rapportés". Ces sujets étaient atteints non seulement de la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) mais aussi de maladies mitochondriales syndromiques. Notre étude montre que la co-occurrence de variants pathogènes de l'ADNmt n'est pas un événement rare comme le suggère la littérature, et que sa prévalence est probablement sous-estimée. L'identification des combinaisons de variants par le séquençage systématique de la totalité de l'ADNmt améliore le diagnostic des maladies mitochondriales, notamment dans les phénotypes complexes, et offre un meilleur conseil génétique aux familles. |
| Résumé en anglais | The prevalence of primary mitochondrial diseases is 1:4300, with more than 350 pathogenic or likely pathogenic mitochondrial DNA (mtDNA) variations listed in databases. However, despite a mutation rate 20 to 25 times higher than nuclear DNA, the co-occurrence of mtDNA pathogenic variants appears to be rare in the literature, with few cases described. The objective of this work was to assess the prevalence of co-occurrence of mtDNA pathogenic variants in patients referred to our laboratory for molecular diagnosis of mitochondrial diseases between 2014 and 2022, using whole mtDNA next-generation sequencing (NGS). The analysis of mtDNA sequencing data from 4102 individuals revealed the co-occurrence of two pathogenic or likely pathogenic variants in about 0.6% of subjects. This includes eight individuals (0.19%) from three families carrying two pathogenic variants with a “confirmed” status in the Mitomap database, nine individuals (0.22%) carrying a “confirmed” pathogenic variant and a “reported” one, and two individuals with a combination of two “reported” variants. These subjects were not only suffering from Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON) but also from syndromic mitochondrial diseases. Our study shows that the co-occurrence of mtDNA pathogenic variants is not a rare event as suggested in the literature, and its prevalence is probably underestimated. Identifying combinations of variants through systematic whole mtDNA sequencing improves mitochondrial disease diagnosis, notably in complex phenotypes, and offers better genetic counselling to families. |
| Langue de rédaction | Français |
| Nb pages | 84 |
| Diplôme | Diplôme d'État de docteur en médecine |
| Date de soutenance | 2022-10-25 |
| Editeur | Université Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | UFR Médecine |
| Numéro national | 2022ANGE212M |