Influence de l'instabilité microsatellite et de l'expression d'HSP100deltaE9 sur la survie et la réponse à la chimiothérapie à base de 5-FU dans les cancers colorectaux
| Titre | Influence de l'instabilité microsatellite et de l'expression d'HSP100deltaE9 sur la survie et la réponse à la chimiothérapie à base de 5-FU dans les cancers colorectaux |
| Type | Thèse d'exercice : Pharmacie |
| Auteurs | Bris Céline |
| Directeurs | Boisdron-Celle Michèle, Larcher Gérald |
| Année | 2013 |
| URL | http://dune.univ-angers.fr/fichiers/20030988/2013PDEBM1560/fichier/1560F.pdf |
| Mots-clés | 5-fluorouracile, cancer colorectal, Instabilité microsatellite, mémoire DES, Système du mismatch repair |
| Résumé | L’instabilité microsatellite (MSI) dans les cancers colorectaux (CCR), est considérée comme un facteur de bon pronostic et un marqueur de mauvaise réponse au 5-FU. Dans les tumeurs MSI, la présence d’une délétion au niveau du microsatellite T17 de l’intron 8 d’HSP110 induit l’expression d’une protéine tronquée HSP110ΔE9. Son expression au détriment d’HSP110 est présentée comme un marqueur prédictif de bonne réponse à la chimiothérapie et de bon pronostic. Nous avons évalué la taille du T17 dans le tissu sain et la tumeur, l’expression d’HSP110ΔE9, la réponse à la chimiothérapie et la survie dans deux populations de patients : 86 présentant un CCR métastatique (CCRm) traités par FOLFIRI-CETUX ; puis 120 présentant une tumeur MSI. Le T17 est peu polymorphique dans le tissu sain. Nous confirmons que la délétion du T7 est spécifique des tumeurs MSI, et que sa taille dépend du type de déficit du MMR. On observe que le niveau d’expression d’HSP110ΔE9 est fonction de la taille de la délétion. L’analyse de la réponse et de la survie ne montre pas de différence en fonction du statut MSI dans les CCRm, ni en fonction du taux d’HSP110ΔE9 dans les CCR MSI. Le phénotype MSI n’apparaît pas comme étant un marqueur de bon pronostic, ni de bonne réponse à la chimiothérapie dans les CCRm. L’expression d’HSP110ΔE9 est spécifique des tumeurs MSI, même à un stade tumoral avancé. Son niveau d’expression semble dépendre du type de déficit du MMR, mais ne semble pas améliorer le pronostic des patients. Des études complémentaires fondamentales et cliniques sont donc nécessaires pour préciser l’action d’HSP110ΔE9 et son influence sur la survie et la réponse à la chimiothérapie. |
| Résumé en anglais | Microsatellite instability (MSI) in colorectal cancer (CRC) is considered a good prognosis factor, it is however a bad predictive marker to 5-FU-based chemotherapy. Deletions in the microsatellite T17 located in intron 8 of HSP110 lead to a truncated isoform of the protein. The expression of the truncated protein constitutes a major determinant for both prognosis and treatment response in CRC. For two series of subjects, 86 with metastatic CRC (mCRC) and 120 with MSI tumors, we studied the length of the T17 in healthy tissue and tumor, expression rate of HSP110ΔE9, response to chemotherapy and survival rate. T17 is weakly polymorphic in healthy tissue. We confirmed that deletion is specific to MSI tumors, and that the deletion length depends on MMR system defect. We noticed that the HSP110ΔE9 expression rate is conditioned by T17 length deletion. Finally, we observed that response to chemotherapy and survival rate analysis did not show any differences neither in terms of MSI status in mCRC nor in terms of HSP110ΔE9 expression rate in MSI tumors. MSI does not appear to be a good prognosis factor or a bad response marker to 5-FU-based chemotherapy in mCRC. HSP110 truncated isoform is only expressed in MSI tumors, even in advanced CRC. HSP110ΔE9 expression rate seems to be influenced by the MMR defect, but does not seem to improved patient’s prognosis. Several fundamental and clinical studies have to be conducted to determine the cellular actions of HSP110ΔE9 and its influence on response to chemotherapy and survival rate. |
| Langue de rédaction | Français |
| Nb pages | 96 |
| Diplôme | Diplôme d'État de docteur en pharmacie |
| Date de soutenance | 2013-10-17 |
| Editeur | Université Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | UFR de Sciences Pharmaceutiques et d'Ingénierie de la Santé |
| Numéro national | 2013ANGE077P |