The top 10 genes involved in inherited optic neuropathies from 2,186 probands tested with a sequencing panel of 87 genes
| Titre | The top 10 genes involved in inherited optic neuropathies from 2,186 probands tested with a sequencing panel of 87 genes |
| Type | Thèse d'exercice : Médecine |
| Auteurs | Rocatcher Aude |
| Directeurs | Reynier Pascal |
| Année | 2022 |
| URL | https://dune.univ-angers.fr/fichiers/20122101/2022MCEM14848/fichier/14848F.pdf |
| Mots-clés | Dominant optic atrophy, Inherited optic neuropathy, Leber hereditary optic neuropathy, LHON, Mitochondrial DNA, mtDNA, OPA1 gene |
| Résumé | Introduction : les neuropathies optiques héréditaires (NOH) sont liées à la dégénération des cellules ganglionnaires rétiniennes dont les axones forment le nerf optique. Le mécanisme physiopathologique le plus fréquent est la dysfonction mitochondriale, avec une forte hétérogénéité génétique. Sujets et Méthodes : dans le cadre de l’activité diagnostique du Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire, nous avons évalué l’association de la recherche de mutations de la neuropathie héréditaire de Leber (NOHL) et de notre panel de séquençage de 87 gènes nucléaires chez 2,186 patients adressés au laboratoire suite à un diagnostic de neuropathie optique. Résultats : le taux de diagnostic positif chez des sujets ayant une présentation clinique compatible avec une NOHL était de 17% (199/1,126 cas index), avec plus de 92.5% des patients (184/199) présentant un des trois variants pathogènes m.11778G>A, m.3460G>A, m.14484T>C les plus fréquents, alors que 7.5% (155/199) des patients présentaient un des 10 variants pathogènes rares identifiés dans cette série. Le taux de diagnostic positif parmi les individus suspects de neuropathie optique dominante ou récessive était de 27% (451/1.680 cas index). Cela représente un taux global de diagnostic positif de 30% (650/2,186 cas index). Parmi les gènes identifies chez les 451 patients diagnostiqués avec le panel de gènes nucléaires, 10 gènes étaient responsables dans plus de 96% des cas (434/451). Ce top 10 inclut les gènes OPA1 (166 patients, 36.8%), WFS1 (131 patients, 29.0%), ACO2 (46 patients, 10.2%), SPG7 (27 patients, 6.0%), MFN2 (15 patients, 3.3%), AFG3L2 (14 patients, 3.1%), RTN4IP1 (11 patients, 2.4%), TMEM126A (10 patients, 2.2%), NR2F1 (9 patients, 2%) and FDXR (5 patients, 1.1%). Onze gènes additionnels, chacun responsable de moins de 1% des cas, ont été identifiés chez 17 patients (3.8%). En considérant les fonctions principales des gènes incriminés, l’origine physiopathologique de ces neuropathies optiques était en lien avec une déficience mitochondriale dans 68% des cas (308/451), avec une dysfonction du réticulum endoplasmique dans 29% des cas (131/451) et avec un défect neurodéveloppemental dans 2% des cas (9/451). Quand la NOH était diagnostiquée après l’âge de 60 ans, seulement 4 gènes étaient incriminés (OPA1, WFS1, ACO2 and MFN2). Conclusion : notre étude montre que l’exploration de gènes nucléaires connus permet d’établir une origine génétique chez 27% des patients suspects de neuropathie optique, avec 10 gènes principaux responsables de plus de 96% des cas. |
| Résumé en anglais | Introduction : inherited optic neuropathies (ION) are caused by the degeneration of retinal ganglion cells whose axons form the optic nerves. The most frequent pathogenic mechanism involved in inherited optic neuropathies is mitochondrial dysfunction, with a consistent genetic heterogeneity. Objective and methods : as part of our diagnostic activity, we evaluated the combination of Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON) mutations testing with the exon sequencing of 87 nuclear genes on 2,186 patients referred to our laboratory with the diagnosis of optic neuropathy. Results : the positive diagnosis rate in individuals with a clinical presentation consistent with LHON was 17% 199/1,126 index cases), with 92.5% (184/199) carrying one of the three main pathogenic variants of mitochondrial DNA (m.11778G>A, m.3460G>A, m.14484T>C), while 7.5% (15/199) carried one of the 10 rare pathogenic variants identified in this series. The positive diagnosis rate in individuals presenting with putative dominant or recessive optic neuropathies was 27% (451/1,680 index cases), with 10 genes accounting together for 96.2% (434/451) of this cohort. This represents an overall positive diagnosis rate of 30% (650/2,186 index cases). These top 10 genes include OPA1 (166 individuals, 36.8%), WFS1 (131 individuals, 29%), ACO2 (46 individuals, 10.2%), SPG7 (27 individuals, 6%), MFN2 (15 individuals, 3.3%), AFG3L2 (14 individuals, 3.1%), RTN4IP1 (11 individuals, 2.4%), TMEM126A (10 individuals, 2.2%), NR2F1 (9 individuals, 2%) as well as FDXR (5 individuals, 1.1%). Eleven additional genes, each accounting for less than 1% of cases, were identified in 17 individuals (3.8%). Considering the primary functions of the incriminated genes, the pathophysiological origins of these optic neuropathies were related in 68% (308/451) of cases to mitochondrial impairment, 29% (131/451) to a dysfunction of the endoplasmic reticulum and 2% (9/451) to a neurodevelopmental defect. When ION was diagnosed later after the age of 60, only four genes remained involved (OPA1, WFS1, ACO2 and MFN2). Conclusion : our results show that the exploration of known nuclear genes allows the confirmation of a genetic origin in 27% of patients presenting with an optic neuropathy, with 10 major genes accounting for more than 96% of all cases. |
| Langue de rédaction | Anglais |
| Nb pages | 36 |
| Diplôme | Diplôme d'État de docteur en médecine |
| Date de soutenance | 2022-06-09 |
| Editeur | Université Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | UFR Médecine |
| Numéro national | 2022ANGE096M |