De novo variants in SP9 gene cause a new form of interneuronopathy associated with intellectual disability, autism spectrum disorders and epilepsy with variable expressivity
| Titre | De novo variants in SP9 gene cause a new form of interneuronopathy associated with intellectual disability, autism spectrum disorders and epilepsy with variable expressivity |
| Type | Thèse d'exercice : Médecine |
| Auteurs | Tessarech Marine |
| Directeurs | Colin Estelle |
| Année | 2022 |
| URL | https://dune.univ-angers.fr/fichiers/15007844/2022ODOGGB14699/fichier/14699F.pdf |
| Mots-clés | déficience intellectuelle, Epilepsie, interneuronopathie, SP9, trouble du neurodéveloppement, troubles du spectre de l’autisme |
| Résumé | Les maladies rares touchent plus de 3 millions de personnes en France, soit 4,5% de la population. Parmi les 7000 maladies rares identifiées à ce jour, les troubles du neurodéveloppement sont majoritaires, avec environ 35 000 naissances par an selon la Haute Autorité de santé. Dans la moitié des cas, ces maladies concernent des enfants de moins de 5 ans et sont responsables de 10% des décès survenant entre un an et 5 ans. Si plus de 80% des maladies rares sont d’origine génétique, un diagnostic moléculaire précis n’est établi que dans un cas sur deux avec un délai plus de 5 ans pour être posé pour plus d’un quart des personnes. Les interneuronopathies sont un trouble du neurodéveloppement caractérisé par une altération de la migration et de la différenciation des interneurones GABAergiques, et dont le très large spectre clinique comporte des troubles du spectre autistique, des encéphalopathies épileptiques à début précoce, une déficience intellectuelle ou des troubles psychiatriques comme la schizophrénie. Une de leurs principales étiologies est la présence de variants pathogènes dans des gènes impliqués dans le développement neuronal. Ainsi, nous montrons ici que les variants hétérozygotes de novo du gène SP9 sont responsables d’une interneuronopathie avec des variants faux-sens récurrents entraînant une encéphalopathie épileptique sévère par un effet hypomorphe et néomorphe et des variants perte de fonction entraînant un phénotype un peu moins sévère caractérisé par une déficience intellectuelle et des troubles du spectre autistique. SP9 est un facteur de transcription appartenant à la famille des facteurs KLF/SP, qui possèdent des domaines de liaison à l'ADN très conservés. Ce gène joue un rôle central dans le développement des interneurones et leur migration tangentielle, comme l'ont démontré des modèles murins, mais n'a pas encore été impliqué dans des maladies humaines. Nous apportons ici des arguments in silico et in vitro qui prouvent l'implication de SP9 dans un trouble neurodéveloppement et confirment que certains variants situés dans un domaine de liaison à l'ADN conservé des facteurs de transcription de la famille KLF/SP peuvent conduire à des fonctions néomorphes qui entraînent une maladie autosomique dominante. |
| Résumé en anglais | Interneuronopathies are a group of neurodevelopmental disorders with a wide clinical spectrum including autism spectrum disorders, early-onset epileptic encephalopathies, intellectual disability or schizophrenia and characterized by deficient migration and differentiation of GABAergic interneurons. One of the main etiologies is the presence of pathogenic variants in genes involved in the neuronal development. Here, we show that de novo heterozygous SP9 variants cause an interneuronopathy characterized by variable combinations of epilepsy, developmental delay, and autism spectrum disorder with recurrent missense variants leading to severe epileptic encephalopathy due to hypomorphic and neomorphic effect and loss-of-function variants leading to a milder phenotype. SP9 is a transcription factor belonging to the Krüppel-like factor and specificity protein (KLF/SP) family which harbor very conserved binding DNA domains. This gene, which plays a central role in interneuron development and tangential migration as demonstrated be murine models, has not yet been involved in human disease. Here, we provide in silico and in vitro evidence that SP9 is involved in a neurodevelopmental disease and confirms that certain variants in the conserved DNA-binding domain of transcription factors from the KLF/SP family can lead to neomorphic functions that result in autosomal dominant disease. |
| Langue de rédaction | Anglais |
| Nb pages | 63 |
| Diplôme | Diplôme d'État de docteur en médecine |
| Date de soutenance | 2021-10-22 |
| Editeur | Université Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | UFR Médecine |
| Numéro national | 2022ANGE053M |