Evolution des récepteurs AT1 et AT2 de l’angiotensine II : Rôle du sodium et spécificités des récepteurs d’amniotes
| Titre | Evolution des récepteurs AT1 et AT2 de l’angiotensine II : Rôle du sodium et spécificités des récepteurs d’amniotes |
| Type | Thèse de doctorat |
| Auteurs | Tiss Asma |
| Directeurs | Chabbert Marie, Helali Hajer, Offmann Bernard, Ouerhani Slah, Kellenberger Esther, Kefi Rim |
| Année | 2021 |
| URL | https://dune.univ-angers.fr/fichiers/17014506/202114627/fichier/14627F.pdf |
| Mots-clés | Angiotensine, AT1, AT2, évolution, RCPG, Simulations dynamiques |
| Résumé | Le système rénine-angiotensine joue un rôle clé dans le maintien de l’homéostasie cardiovasculaire. L’angiotensine II (AngII) active deux récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), AT1 et AT2, qui partagent 30% d’identité de séquence et ont des rôles opposés. Pour comprendre les mécanismes d’action de ces récepteurs, nous avons utilisé divers outils bio informatiques afin d’étudier leur évolution et les conséquences fonctionnelles de mutations clés. L’étude évolutive d’AT1 et AT2 a montré que des mutations, survenues lors de la transition à la vie terrestre, sont situées au niveau du site de fixation du sodium, un régulateur allostérique des RCPG. En combinant divers calculs électrostatiques et des simulations de dynamique moléculaire, nous avons montré qu’une mutation, spécifique des récepteurs AT1 d’amniotes, n’empêche pas la fixation du sodium sur AT1 humain et que cette fixation stabilise la structure du récepteur. La comparaison des modes de fixation du sodium entre récepteurs de différentes espèces indique que la régulation allostérique par le sodium a évolué à la fois pour AT1 et AT2 chez les amniotes par rapport aux poissons. Les mutations du site sodium semblent modifier la balance entre spécificité et promiscuité des deux récepteurs, ce qui pourrait avoir contribué à la séparation des deux axes du système rénine-angiotensine chez les amniotes. Une meilleure prise en compte de l’allostérie par le sodium de ces récepteurs pourra conduire à développer des médicaments plus sélectifs pour traiter les maladies cardiovasculaires. |
| Résumé en anglais | The renin-angiotensin system playsa key role in cardiovascular homeostasis. The octopeptide angiotensin II (Ang II) activates two G protein-coupled receptors(GPCRs), AT1 and AT2,that share around 30% of sequence identity and have opposite effects. To decipher the molecular mechanisms of these receptors, we used different bioinformatic tools to study their evolution and the functional consequences of key mutations.The evolutionary study of AT1 and AT2 outlines key mutations in the binding site of the sodium ion, an allosteric regulator of most GPCRs. These mutations occurred during the transition to terrestriallife.By combining electrosatic calculations and molecular dynamics simulations, we have shown thata key mutation, specific of AT1in amniota,does not prevent sodium binding to human AT1 and that sodium does stabilize the receptor structure.The comparison of sodium binding modesto receptors from different species indicates that the allosteric regulation by sodium has evolved, both for AT1 and AT2, in amniotaas compared to fish. Mutations in the sodium binding site could modify the balance between specificity and promiscuity of AT1 and AT2receptors, contributingto the split between the two arms of the renin-angiotensin systemin amniota. A better understanding of sodium allostery in these receptors will help the design of new drugs with improved selectivity to treat cardiovascular diseases. |
| Langue de rédaction | Français |
| Diplôme | Thèse de doctorat |
| Date de soutenance | 2021-06-28 |
| Editeur | Université d'Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | Collège doctoral |
| personnalisé5 | École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers |
| personnalisé6 | Mitovasc (Angers) |
| personnalisé7 | Sciences de la vie |