Identification de cytokines impliquées dans la génération ou la modulation des fonctions de cellules myéloïdes immunosuppressives associées au cancer

La tumeur rend le système immunitaire tolérant par la mise en place d’une immunosuppression caractérisée par le recrutement de cellules immunosuppressives, telles que les lymphocytes T régulateurs, les macrophages associés aux tumeurs (TAM) et les cellules dendritiques (DC) tolérogènes. L’efficacité des approches d’immunothérapie anti-tumorale repose sur la capacité à lever l’immunosuppression locale. Mon travail a donc été d’identifier les mécanismes de génération des TAM et des DC tolérogènes. Les TAM résultent de la différenciation locale des monocytes. J’ai montré que des médiateurs solubles présents dans les ascites de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire favorisent in vitro la différenciation de monocytes en macrophages semblables aux TAM. J’ai identifié l’IL-6 et le Leukemia Inhibitory Factor (LIF) comme responsables de ce processus. D’un point de vue thérapeutique, il est important d’identifier des stratégies d’inhibition de la génération et de la fonction des TAM. J’ai analysé la capacité de cytokines à moduler les propriétés immunosuppressives des TAM et mis en évidence que l’IFNg bloque les propriétés pro-tumorales et immunosuppressives des TAM et empêche leur génération. Les monocytes peuvent également se différencier en DC. Aucune étude n’avait porté sur le rôle du LIF sur la génération des DC. J’ai montré que le LIF conduit à la génération de DC qui induisent des lymphocytes T régulateurs Tr1, participant ainsi la mise en place d’une immunosuppression. En conclusion, ce travail ouvre la voie à de nouvelles stratégies visant à bloquer l’immunosuppression qui pourront être combinées aux approches d’immunothérapie actives et adoptives afin d’augmenter leur efficacité.

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Centre de recherche de Cancérologie et d'Immunologie / Nantes - Angers / CRCINA