Etude et caractérisation des vésicules extracellulaires dans un contexte d’obésité

Les vésicules extracellulaires (VEs) sont des nanovésicules dérivées de la membrane cellulaire reconnues comme des vecteurs de communication intercellulaire participant ainsi à de nombreux processus physiopathologiques. Deux sous-types de VEs peuvent être distingués sur la base de leur origine subcellulaire et leur taille : les grosses vésicules/microvésicules (ou lEVs) et les exosomes (ou sEVs). Dans un contexte d’obésité, les VEs ont été impliquées dans le développement des complications métaboliques, notamment l’insulino-résistance. Une étude plus approfondie reste nécessaire pour identifier les acteurs moléculaires impliqués dans ces mécanismes, dans un but thérapeutique ou pour l’identification des VEs adipeuses à des fins de biomarqueurs. Mon projet de thèse a consisté à caractériser les sous-types de VE adipeuses, à évaluer leur sécrétion et leur proportion dans la circulation sanguine ou encore leurs effets métaboliques respectifs sur des cellules/tissus cibles. Dans un premier temps, nous avons évalué la contribution des VEs circulantes dans le transport des adipokines connus pour participer à la mise en place des dysfonctions métaboliques. Nous montrons qu’une majorité du facteur MIF (Macrophage migration Inhibitory Factor) circule associé aux grosses VEs dans le sang identifiant une nouvelle voie de sécrétion pour cette protéine. MIF associé aux lEVs est fonctionnel et utilise son activité tautomérase pour activer la voie ERK, révélant un mécanisme d’activation de l’inflammation différent de celui utilisé par le MIF soluble. La forme de MIF associée aux VEs pourrait ainsi participer aux effets inflammatoires induits par ce facteur. Dans un second temps, nous souhaitions quantifier la proportion de VEs dérivées du TA se retrouvant dans la circulation sanguine. La caractérisation des VEs sécrétées par les différents dépôts adipeux murins dans un contexte sain et d’obésité a révélé la forte présence d’adiponectine, très enrichie dans les sEVs, sous la forme d’oligomères métaboliquement actifs. Le contenu en adiponectine des VEs est significativement diminué avec l’obésité, à l’image de l’adiponectinémie, et nous révélons une adsorption aspécifique de l’hormone adipocytaire sur la surface des VEs. Sur la base de ces résultats, nous concluons au manque de fiabilité de l’utilisation de l’adiponectine comme marqueur phénotypique des VEs adipocytaires circulantes. Dans une dernière partie, nous avons étudié les effets des sEVs et lEVs dérivées de tissus adipeux (TA) de souris témoins ou obèses sur le métabolisme et le phénotype adipeux de souris. Nos premières expériences confirment la capacité des sEVs obèses à induire une insulinorésistance périphérique chez des souris saines, qui pourrait être liées à une moindre sensibilité à l’insuline des tissus adipeux (TA) inguinaux et musculaires. En outre, nous révélons la capacité de ces VEs à induire la beigisation du TA et à favoriser la fibrose tissulaire. Enfin, nos données révèlent des effets métaboliques différents selon le sous-type de VEs adipeuses étudié qui pourraient être liées à des capacités différentes à moduler l’inflammation tissulaire. Ainsi, les VEs dérivées du TA apparaissent comme de véritables acteurs de la communication intercellulaire participant aux dysfonctions métaboliques liées à l’obésité. Bien que les mécanismes sous-jacents à l’action de ces VEs restent encore à élucider, nos résultats apportent une meilleure caractérisation de ces vésicules et révèlent la nécessité de distinguer les sous-types de VEs qui produisent des effets métaboliques différents.

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Stress Oxydant et Pathologies Métaboliques / SOPAM