| Résumé | L’infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC), responsable de pathologies hépatiques sévères et potentiellement mortelles, est un problème de santé publique. D’un point de vue immunologique, l’infection chronique et les désordres tissulaires qui lui sont associés résultent d’une incapacité à éliminer le virus et d’une réponse locale inadaptée. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés au rôle de cytokines de
l’immunité innée, IL-26 d’une part et M-CSF et IL-34 d’autre part, dans cette infection virale chronique. Nous avons montré que les taux sériques d’IL-26 étaient augmentés chez les patients atteints d’hépatite C chronique, comparativement à des sujets sains, ainsi qu’une expression accrue de l’IL-26 dans les lymphocytes T des patients. Par ailleurs, nous avons observé que l’IL-26 participe à la réponse antivirale
contre l’infection par le VHC en en activant les cellules Natural Killer (NK), activation objectivée par une sécrétion d’IFNs de type I et II et une activité cytotoxique vis-à-vis d’hépatocytes infectés par le VHC.
Ces résultats mettent en évidence des propriétés antivirales originales de l’IL-26 dans l’immunosurveillance vis-à-vis de l’infection par VHC.
Concernant les cytokines M-CSF et IL-34, nos résultats montrent une augmentation de leurs taux sériques chez les patients infectés par le VHC, corrélée au stade de fibrose hépatique. Nous avons également observé que le M-CSF et l’IL-34, sécrétés par les hépatocytes infectés par le VHC, induisent l’expression de gènes pro-fibrosants par des macrophages générés en présence de M-CSF ou d’IL-34. Ces macrophages
inhibent également la sécrétion d’IFN-g par les cellules NK. Ces résultats mettent en évidence le rôle du M-CSF et de l’IL-34 dans la fibrose hépatique induite par l’infection par le VHC.
L’ensemble de nos résultats montrent que le VHC induit une réponse immunitaire innée antivirale d’une part, et active des mécanismes pro-fibrosants d’autre part. Ce travail a permis de préciser le rôle de cytokines de l’immunité innée dans l’infection par le VHC.
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| Résumé en anglais | Hepatitis C virus (HCV) infection is a public health problem, and is a major etiology of liver lifetreathening diseases. The immunological mechanisms of viral clearance failure and development of chronic infection are still poorly understood. In this study, we have focused on the role of cytokines of innate immunity in this chronic infection, particularly on IL-26 and MCSF/ IL-34.
We have observed that serum levels of IL-26 were elevated in chronically HCV-infected patients compared to healthy subjects. We also highlighted an increased expression of IL-26 by T cells of HCV-infected patients. We showed that IL-26 is involved in antiviral immune response by activating IFNs-I and –II secretion and cytotoxicity against HCV infected cells by NK cells. These results highlight new antiviral properties of IL-26. We also observed elevated serum levels of M-CSF and IL-34 in chronically HCV-infected patients compared to healthy subjects, elevation correlated with liver fibrosis stage. We have shown that M-CSF and IL-34 were secreted by HCV-infected hepatocytes and induce profibrogenic genes expression by macrophages. Macrophages differentiated in the presence of M-CSF or IL-34 also inhibit IFN-g secretion by NK cells. These results highlight the involvement of M-CSF and IL-34 in HCV-associated liver fibrosis.
Taken together, our results show that HCV induces on the one hand an innate antiviral immune response, and on the other hand pro-fibrogenic mechanisms. This work has clarified the role of cytokines in innate immune response associated to HCV infection.
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