Premières estimations du risque de cancer gastrique diffus chez les porteurs de variants pathogènes constitutionnels du gène CTNNA1
| Titre | Premières estimations du risque de cancer gastrique diffus chez les porteurs de variants pathogènes constitutionnels du gène CTNNA1 |
| Type | Thèse d'exercice : Médecine |
| Auteurs | Coudert Marie |
| Directeurs | Colas Chrystelle |
| Année | 2021 |
| URL | https://dune.univ-angers.fr/fichiers/15009143/2021MCEM14153/fichier/14153F.pdf |
| Mots-clés | Cancer Gastrique Diffus, Cancer Gastrique diffus Héréditaire, CTNNA1 |
| Résumé | Introduction : CDH1 est le gène le plus connu impliqué dans la survenue de cancer gastrique (CG) diffus héréditaire. Des variants pathogènes (VP) de CTNNA1 ont été mis en évidence dans des familles évocatrices. L'objectif de cette étude est d'évaluer le risque de CG diffus dans ce contexte car aucune donnée sur le risque n'est disponible jusqu'à présent. Méthodes : les auteurs de familles publiées ont été contactés pour mettre à jour les données et d’autres familles CTNNA1 non publiées ont été identifiées grâce à une collaboration internationale. Des analyses de liaison avec la méthode du LOD-score sous différents paramètres ont été utilisées pour évaluer la coségrégation des VP de CTNNA1 avec le CG dans 13 familles informatives. Le risque cumulé de CG selon l'âge pour les porteurs de VP a été estimé par la méthode de vraisemblance restreinte au génotype (GRL), qui tient compte des individus non génotypés et qui corrige les biais de sélection des familles pour obtenir des estimations non biaisées. Les données d'incidence de CG dans la population générale ont été fournies par le registre épidémiologique FRANCIM. La courbe d'incidence de Kaplan-Meier et les ratios d'incidence standardisés (SIR) ont également été calculés. Une stratégie "leave-one-out" a été utilisée pour mesurer l'incertitude de ces estimations. Résultats : les risques cumulés de CG à 80 ans pour les porteurs de VP de CTNNA1 sont respectivement de 49%, 57% et 77% avec les méthodes GRL de Weibull, GRL NP et Kaplan Meier. Les risques relatifs par rapport à la population générale atteignent des valeurs particulièrement élevées aux âges précoces et diminuent avec l'âge. A 40 ans, ils sont égaux à 65,833 et 21574 respectivement avec les méthodes Weibull GRL, NP GRL et SIR. Conclusion : il s'agit de la plus grande série de familles CTNNA1 qui fournit les premières estimations de risques de CG. Ces données permettront d'améliorer la prise en charge, la surveillance de ces patients et de recommander l'inclusion du gène CTNNA1 dans les panels de tests constitutionnels. |
| Résumé en anglais | Introduction : beside CDH1, the well-known gene for familial hereditary diffuse gastric cancer (GC), pathogenic variants (PV) of CTNNA1 are found in evocative families. The aim of this study is to evaluate DGC risks in this context since no risk data were available until now. Methods : authors of published families were contacted to update data and unpublished CTNNA1 families were identified through international collaborations. Linkage analyses with the LOD score method under various parameter settings was used to evaluate the cosegregation of CTNNA1 PV with GC in 13 informative families. The cumulative risk of GC by age for PV carriers (also known as penetrance function) was estimated with the Genotype Restricted Likelihood (GRL) method, taking into account not genotyped individuals and conditioning on family ascertainment criteria to obtain unbiased estimates. General population incidence data for diffuse GC were provided by the epidemiological registry FRANCIM. A non-parametric and the Weibull functions were used to model the shape of penetrance function with the GRL. Kaplan-Meier incidence curve and Standardized Incidence Ratios (SIR) were also computed to describe the over incidence of GC in PV carriers, and to highlight the discrepancy between these biased estimates and those obtained by the GRL. A “leave-one-out” strategy was used to measure estimate uncertainty. Results : the cumulative risks of diffuse GC at 80 years for carriers of CTNNA1 PV are 49%, 57% and 77% respectively with the Weibull GRL, NP GRL and Kaplan Meier methods (Figure). Risk ratios to population incidence reach particularly high values at early ages and decrease with age. At 40 years, they are equal to 65, 833 and 21574 respectively with the Weibull GRL, NP GRL and SIR methods. Conclusion : this is the largest series of CTNNA1 families which provide the first risks estimates of GC. These data will help to improve management and surveillance for these patients and to recommend inclusion of CTNNA1 in germline testing panels. |
| Langue de rédaction | Français |
| Nb pages | 42 |
| Diplôme | Diplôme d'État de docteur en médecine |
| Date de soutenance | 2021-09-30 |
| Editeur | Université Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | UFR Médecine |
| Numéro national | 2021ANGE123M |