Extraction et purification du δ-amplexichromanol. Pharmaco-modulation par hémisynthèse pour le développement de nouveaux inhibiteurs de la mPGES-1
| Titre | Extraction et purification du δ-amplexichromanol. Pharmaco-modulation par hémisynthèse pour le développement de nouveaux inhibiteurs de la mPGES-1 |
| Type | Thèse d'exercice : Pharmacie |
| Auteurs | Gabard Jonathan |
| Directeurs | Helesbeux Jean-Jacques |
| Année | 2020 |
| URL | http://dune.univ-angers.fr/fichiers/20061556/2020PPHA11625/fichier/11625F.pdf |
| Mots-clés | Garcinia amplexicaulis, inflammation, mPGES-1, vitamine E, δ-amplexichromanol |
| Résumé | Les AIS et AINS sont deux familles de molécules actives appartenant à la classe des anti-inflammatoires. Ces médicaments ont prouvé leur efficacité contre l’inflammation mais sont aussi responsables de nombreux effets secondaires. C’est pourquoi il reste nécessaire de trouver de nouvelles molécules avec un profil pharmacologique plus sûr. Ainsi, de nombreux travaux ont porté sur la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques. Parmi celle-ci, la prostaglandine E2 synthase microsomale de type 1 (mPGES-1), enzyme intervenant très en aval dans le métabolisme de l’acide arachidonique, a fait l’objet d’un intérêt particulier. En effet, l’inhibition de son activité n’influe en principe que sur la synthèse de la PGE2 et n’interfère pas avec la production d’autres médiateurs clés pour des fonctions autres que celles de l’inflammation. Garcinia amplexicaulis est une Clusiaceae dont les extraits d’écorces ont fait l’objet d’une étude phytochimique au SONAS. Ceci avait conduit à la caractérisation du δ-amplexichromanol, un tocotriénol original, analogue oxydé de la vitamine E. Cette molécule possède en effet un diol allylique en position terminale de sa chaine latérale. Elle a montré des propriétés anti-inflammatoires significatives, notamment envers la mPGES-1, et a servi de point de départ u travail de cette thèse. La pharmacomodulation du squelette du δ-amplexichromanol a ainsi été pensée afin d’optimiser son activité sur mPGES-1 et potentiellement de modifier son profil ADMET. Une série de nouveaux analogues a été obtenue et évaluée biologiquement. Avec l’appui de la modélisation moléculaire, ce travail permettra de mieux appréhender les relations structures-activités et de rationnaliser la synthèse de nouveaux inhibiteurs. |
| Résumé en anglais | SAID and NSAID are two types of active principles from the anti-inflammatory therapeutic class. Those medicines showed their efficacy against inflammation but long term treatments are associated with severe side effects. Hence, there is a serious need of new active molecules with either new targets or an optimized therapeutic profile. Among the new strategies microsomal prostaglandin E2 synthase type 1 (mPGES-1) has been studied because its inhibition may only affect PGE2 synthesis while the production of other metabolites from the arachidonic acid pathway will remain constant. Garcinia amplexicaulis is a Clusiaceae whose extracts have been phytochemically studied at SONAS. This work led to the identification of δ-amplexichromanol, an original tocotrienol, oxydized analogue of the vitamin E. This molecule bears an allylic diol moiety at the tail of the side chain. It has shown anti-inflammatory activities, through the inhibition of mPGES-1 and was chosen as a hit. |
| Langue de rédaction | Français |
| Nb pages | 118 |
| Diplôme | Diplôme d'État de docteur en pharmacie |
| Date de soutenance | 2019-12-09 |
| Editeur | Université Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | UFR de Sciences Pharmaceutiques et d'Ingénierie de la Santé |
| Numéro national | 2020ANGE010P |