Conception, hémisynthèse et évaluations biologiques des dérivés d'acide garcinoïque à visée anti-inflammatoire
| Titre | Conception, hémisynthèse et évaluations biologiques des dérivés d'acide garcinoïque à visée anti-inflammatoire |
| Type | Thèse d'exercice : Pharmacie |
| Auteurs | Phi Dinh Chau |
| Directeurs | Séraphin Denis |
| Année | 2019 |
| URL | http://dune.univ-angers.fr/fichiers/20103162/2019PPHA11621/fichier/11621F.pdf |
| Mots-clés | (hémi)synthèse, 5-lipoxygénase (5-LOX), évaluations biologiques., inflammation, modélisation moléculaire, vitamine E |
| Résumé | L’inflammation est un processus de défense indispensable du système immunitaire inné. Cependant, la réaction inflammatoire peut être excessive, il en résulte des lésions des tissus sains et/ou des cellules saines, et entraîne la phase d’inflammation chronique qui s’associe à certaines maladies telles que l’asthme, l’athérosclérose, la polyarthrite rhumatoïde. Ainsi, un traitement anti-inflammatoire pourra être utilisé. Actuellement, il y a deux grandes familles des anti-inflammatoires mis sur le marché : les AINS et les corticoïdes. Leur mode d’action est d’inhiber la libération des médiateurs pro-inflammatoires dérivés des phospholipides membranaires via deux voies : cyclo-oxygénase (COX) et 5-lipoxygénase (5-LOX). Néanmoins, leurs effets secondaires sévères demandent le développement des alternatives. Impliqué dans ce thématique de recherche, le laboratoire SONAS a trouvé l’acide garcinoïque, un produit naturel dérivé de la vitamine E et extrait des noix de Garcinia kola, qui possède une activité inhibitrice de la 5-LOX purifiée à CI50 = 57 ± 9 nM et des leucocytes polymorphonucléaires (PMNL) à 345 ± 73 nM. Basé sur un jeu de données de 18 analogues vitaminiques E, a été créé un modèle de docking avec une prédiction semi-quantitative qui identifie le site actif et le mode d’interaction entre ces composés et l’enzyme 5-LOX. Un criblage d’une base de données virtuellement créée conduit à la sélection d’une série de 24 nouvelles molécules de type garcinamides pour hémisynthèse. L’évaluation biologique sur la 5-LOX purifiée a été confirmée l’exactitude du modèle in silico (taux de bonne prédiction à 11/24, soit 44%). De plus, 6 composés de cette nouvelle série présentent une activité inhibitrice des PMNL plus forte que l’acide garcinoïque de référence. |
| Résumé en anglais | Inflammation is an essential defense process of the innate immune system. However, the inflammatory reaction can be excessive, resulting in damage to healthy tissue and / or healthy cells, and leads to the chronic inflammation associated with certain diseases such as asthma, atherosclerosis, rheumatoid arthritis. Thus, an anti-inflammatory treatment can be used. Currently, there are two major families of anti-inflammatory drugs on the market: NSAIDs and corticosteroids. Their mode of action is to inhibit the release of pro-inflammatory mediators derived from membrane phospholipids via two pathways: cyclooxygenase (COX) and 5-lipoxygenase (5-LOX). Nevertheless, their severe side effects demand on the development of alternatives. Involved in this research theme, the SONAS laboratory has found garcinoic acid, a natural product derived from vitamin E and extracted from Garcinia kola nuts, which has a purified 5-LOX inhibitory activity at IC 50 = 57 ± 9 nM and polymorphonuclear leukocytes (PMNL) at 345 ± 73 nM. Based on a dataset of 18 vitamin E analogs, was created a docking model with a semi-quantitative prediction that identifies the active site and the mode of interaction between these compounds and the 5-LOX enzyme. Screening of a virtually created database leads to the selection of a series of 24 new garcinamides for semisynthesis. The biological evaluation on the purified 5-LOX was confirmed the accuracy of the in silico model (true prediction rate at 11/24, so as 44%). In addition, 6 compounds in this new series show stronger PMNL inhibitory activity than reference garcinoic acid. |
| Langue de rédaction | Français |
| Nb pages | 115 |
| Diplôme | Diplôme d'État de docteur en pharmacie |
| Date de soutenance | 2019-12-18 |
| Editeur | Université Angers |
| Place Published | Angers |
| Libellé UFR | UFR de Sciences Pharmaceutiques et d'Ingénierie de la Santé |
| Numéro national | 2019ANGE069P |