L’inflammation est un processus de défense indispensable du système immunitaire inné. Cependant, la réaction inflammatoire peut être excessive, il en résulte des lésions des tissus sains et/ou des cellules saines, et entraîne la phase d’inflammation chronique qui s’associe à certaines maladies telles que l’asthme, l’athérosclérose, la polyarthrite rhumatoïde. Ainsi, un traitement anti-inflammatoire pourra être utilisé. Actuellement, il y a deux grandes familles des anti-inflammatoires mis sur le marché : les AINS et les corticoïdes. Leur mode d’action est d’inhiber la libération des médiateurs pro-inflammatoires dérivés des phospholipides membranaires via deux voies : cyclo-oxygénase (COX) et 5-lipoxygénase (5-LOX). Néanmoins, leurs effets secondaires sévères demandent le développement des alternatives. Impliqué dans ce thématique de recherche, le laboratoire SONAS a trouvé l’acide garcinoïque, un produit naturel dérivé de la vitamine E et extrait des noix de Garcinia kola, qui possède une activité inhibitrice de la 5-LOX purifiée à CI50 = 57 ± 9 nM et des leucocytes polymorphonucléaires (PMNL) à 345 ± 73 nM. Basé sur un jeu de données de 18 analogues vitaminiques E, a été créé un modèle de docking avec une prédiction semi-quantitative qui identifie le site actif et le mode d’interaction entre ces composés et l’enzyme 5-LOX. Un criblage d’une base de données virtuellement créée conduit à la sélection d’une série de 24 nouvelles molécules de type garcinamides pour hémisynthèse. L’évaluation biologique sur la 5-LOX purifiée a été confirmée l’exactitude du modèle in silico (taux de bonne prédiction à 11/24, soit 44%). De plus, 6 composés de cette nouvelle série présentent une activité inhibitrice des PMNL plus forte que l’acide garcinoïque de référence.
Inflammation is an essential defense process of the innate immune system. However, the inflammatory reaction can be excessive, resulting in damage to healthy tissue and / or healthy cells, and leads to the chronic inflammation associated with certain diseases such as asthma, atherosclerosis, rheumatoid arthritis. Thus, an anti-inflammatory treatment can be used. Currently, there are two major families of anti-inflammatory drugs on the market: NSAIDs and corticosteroids. Their mode of action is to inhibit the release of pro-inflammatory mediators derived from membrane phospholipids via two pathways: cyclooxygenase (COX) and 5-lipoxygenase (5-LOX). Nevertheless, their severe side effects demand on the development of alternatives. Involved in this research theme, the SONAS laboratory has found garcinoic acid, a natural product derived from vitamin E and extracted from Garcinia kola nuts, which has a purified 5-LOX inhibitory activity at IC 50 = 57 ± 9 nM and polymorphonuclear leukocytes (PMNL) at 345 ± 73 nM. Based on a dataset of 18 vitamin E analogs, was created a docking model with a semi-quantitative prediction that identifies the active site and the mode of interaction between these compounds and the 5-LOX enzyme. Screening of a virtually created database leads to the selection of a series of 24 new garcinamides for semisynthesis. The biological evaluation on the purified 5-LOX was confirmed the accuracy of the in silico model (true prediction rate at 11/24, so as 44%). In addition, 6 compounds in this new series show stronger PMNL inhibitory activity than reference garcinoic acid.