Les organophosphorés (OP), utilisés comme pesticides et armes de guerre, sont des agents neurotoxiques inhibant les acétylcholinestérases (AChE) responsables de la dégradation de l’acétylcholine. Les contre-mesures usuelles agissent efficacement contre les effets périphériques des OP mais peu contre les effets cérébraux. Cette thèse abordera les enjeux des intoxications ainsi que les stratégies de neuroprotection, avec une attention particulière sur les crises épileptiques (CE) qu’ils induisent. Le RM048, un nouveau réactivateur des AChE, permet de limiter le développement de CE sur des souris exposées au VX. Cette efficacité impliquerait cependant un autre mécanisme d’action. Notre étude a comme objectif d’analyser l’efficacité neuroprotectrice du RM048 après une intoxication au soman, un AN OP rendant les AChE inhibées non-réactivables. En validant une méthode d’analyse par LC-MS/MS qui utilise un étalon interne isotope, le passage du RM048 dans le système nerveux central a pu être quantifié. Nous avons aussi confirmé que le RM048 est incapable de réactiver les AChE inhibées par le soman. Cependant, nos enregistrements électrophysiologiques montrent que l’administration seule du RM048 réduit le développement des CE et prévient leur aggravation en état de mal épileptique (EME). De plus, l’administration du RM048 avec ou sans sulfate d’atropine (SA) permet de réduire la souffrance neuronale et la neuroinflammation, conséquences du développement des EME induits par l’exposition au soman. L’association RM048/SA a ainsi une action neuroprotectrice face au soman ne dépendant pas de la réactivation des AChE.
Organophosphates (OP), used as pesticides or weapons of war, are neurotoxic agents that inhibit the acetylcholinesterases (AChE) responsible for degrading acetylcholine. Standard countermeasures are effective against the peripheral effects of OP poisoning but provide insufficient neuroprotection. This thesis will address the challenges of OP poisoning and neuroprotection strategies, with a particular focus on the seizures OP induced. RM048, a new AChE reactivator, limits the development of epileptic seizures in mice exposed to VX. However, the efficacy of RM048 may involve another mechanism of action. The aim of our study is to analyze the neuroprotective efficacy of RM048 after soman intoxication, which renders inhibited AChE non-reactive. By validating an analytical method using LC-MS/MS, we quantified the passage of RM048 into the central nervous system. We also confirmed that RM048 is unable to reactivate soman-inhibited AChE. However, our electrophysiological recordings show that RM048 administration alone reduces seizure development and prevent its worsening in status epilepticus (SE). In addition, administration of RM048 alone or combined to atropine sulfate (AS) reduces neuronal damage and neuroinflammation, the consequences of soman exposure-induced development of SE. The RM048/SA combination thus has a neuroprotective action against soman that does not depend on AChE reactivation.