Impact of Inflammatory bowel disease on pharmacokinetics phases and clinical relevance

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin font partie des pathologies auto-immunes comprenant la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique. Elles se caractérisent par des phases alternantes de rémission et de poussée provoquant diarrhées, crampes abdominales ainsi que de possibles manifestations extra-intestinales quelles soit ostéoarticulaires ou cutanées. Ces pathologies pouvant être associées à une inflammation chronique de l’intestin et du colon, représentant des sites fondamentaux d’absorption et de métabolisation des médicaments, il est pertinent de s’interroger sur l’impact de la maladie de Crohn et de la rectocolite hémorragique sur le devenir des médicaments administrés dans cette population particulière. Ce travail de thèse regroupe et présente les travaux démontrant les impacts de ces pathologies sur les différentes étapes de la pharmacocinétique et les répercussions cliniques associées. Pour la maladie de Crohn, les plus fortes répercussions au niveau clinique concernent un énantiomère du vérapamil et le midazolam, où les concentrations de ces médicaments sont respectivement augmentées par neuf fois et cinq fois, associées de façon paradoxal à une diminution de leur efficacité thérapeutique. Une diminution de l’expression des CYP3A4 et des P-glycoprotéines (P-gP), des modifications du temps de transit intestinal, des sels biliaires et du pH gastrique sont également retrouvés. Dans la rectocolite hémorragique, l’impact est moins documenté, mais des modifications du pH gastro-intestinal, des sels biliaires et du débit sanguin colique ont été identifiées, ainsi qu’une prolongation du temps de transit gastro-intestinal en cas de poussée sévère. Une diminution de l’expression des transporteurs d’efflux (BCRP, P-gP/MDR1) et des cytochromes dans les tissus inflammés a également été rapportée. Toutefois, le faible nombre d’études disponibles limite la portée des conclusions et empêche une évaluation précise de l’impact pharmacocinétique. Les études de ce manuscrit sont également à nuancer par une grande variabilité dans les patients inclus, méthodes et reproductibilité. Des recherches supplémentaires sont indispensables pour mieux comprendre ces altérations et optimiser les traitements des patients atteints de maladies inflammatoires chronique de l’intestin.